作者按：作為一名優(yōu)秀的精神科醫(yī)生而言，對于抗抑郁藥物的療效，不僅需要知其然，更需要知其所以然。但是目前對于大部分的精神科醫(yī)生而言，對于神經(jīng)科學(xué)的基礎(chǔ)內(nèi)容可能還不太了解，大多數(shù)只知道藥物的治療作用，卻不知藥物的內(nèi)在作用機制以及各種藥物之間的相互影響，導(dǎo)致在治療抑郁癥患者的時，治療方案可能會比較僵化。

　　所以，要想做一名優(yōu)秀的精神科醫(yī)生，除了修煉臨床技能之外，還需要掌握抑郁癥的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)，對此，來自上海市精神衛(wèi)生中心的黃繼忠教授，在中國醫(yī)師協(xié)會（CPA）第十三屆精神科醫(yī)師年會恩華衛(wèi)星會上，給廣大精神科同行分享了抑郁癥的的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床治療學(xué)進展。

　　本文將結(jié)合黃繼忠教授在會議上分享的內(nèi)容，總結(jié)了精神科醫(yī)生最為關(guān)心的7個臨床問題背后的神經(jīng)生物學(xué)進展。

　　1、抗抑郁藥物是如何發(fā)揮療效的？

　　對于抗抑郁藥物的作用機制，目前比較傾向藥物增加了腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，認為是抗抑郁藥物發(fā)揮抗抑郁作用的重要環(huán)節(jié)。

　　目前抑郁癥發(fā)病的主要假說之一，神經(jīng)營養(yǎng)因子假說認為神經(jīng)營養(yǎng)因子有促進突觸生長、維持神經(jīng)元生存的作用，各種原因?qū)е履X內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺少，會使大腦相應(yīng)結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)紊亂，包括神經(jīng)元凋亡的增多、海馬和前額葉皮質(zhì)的萎縮、以及突觸連接和突觸可塑性的降低，最終導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生。

　　而抗抑郁藥物正是通過提高腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平、增加神經(jīng)元突觸的可塑性和促進神經(jīng)元的活存來發(fā)揮抗抑郁效果。

　　2、目前SNRIs類藥物的作用機制是什么，為何能夠改善疼痛癥狀？

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　　雙通道抗抑郁藥物代表之一度洛西汀，其作用機制是能夠增加突觸間隙內(nèi)5-HT濃度（5-HT調(diào)節(jié)攻擊性、食欲、沖動、性功能）和突觸間隙內(nèi)NE濃度（NE調(diào)節(jié)注意力、精力、動機、警覺），以及特異性增加前額葉皮質(zhì)的DA功能（增強DA的機制在抑郁情緒、焦慮、疼痛、乏力、認知功能中非常重要）

　　雙通道的抗抑郁藥物一直受到精神科醫(yī)生的青睞，因為其不僅僅具有抗抑郁作用，還能夠明顯的改善軀體癥狀和疼痛。一項發(fā)表于2016年《疼痛》（Pain）雜志上的研究則提示了部分內(nèi)在機制：治療前期，度洛西汀通過內(nèi)源性去甲腎上腺素能疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的參與，能直接緩解軀體疼痛癥狀；治療后期，疼痛緩解更多是由于抑郁改善。這種動態(tài)轉(zhuǎn)變促使MDD患者的抑郁和疼痛可同時改善

　　3、為什么抗抑郁藥物起效很慢？

　　作為讓精神科醫(yī)生最為頭疼的問題之一：抗抑郁藥物的起效通常需要2-4周，經(jīng)常會導(dǎo)致患者對藥物的依從性很差，從而影響抑郁癥的治療，但為什么會出現(xiàn)抗抑郁藥物起效延遲的情況呢？在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，SSRIs對5-HT再攝取的抑制起效以分鐘計，但抗抑郁起效為什么出現(xiàn)在服藥數(shù)周甚至數(shù)月后呢？

　　究其原因，可能和兩個方面有關(guān)：一是受體敏感性的適應(yīng)性改變通常需要2-3周；另外，5-HT調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄與表達也需要時間。

　　具體而言，環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）蛋白及其所調(diào)控的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成增加通常需要2-3周的時間，這與臨床所觀察到的抗抑郁藥物起效的時間相一致，這提示該機制很可能是抗抑郁藥療效延遲的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前有越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的減少，是突觸功能降低和抑郁癥發(fā)生的終末通路。

　　4、怎么才能讓抗抑郁作用起效更快？

　　對于這個問題，很多精神科醫(yī)生會直接想到氯胺酮，但2013年發(fā)表于《分子精神病學(xué)雜志》（MolecularPsychiatry）雜志上的研究則帶來了另外的驚喜。

　　在神經(jīng)生物學(xué)中，5-HT2c受體對于調(diào)節(jié)肥胖、情緒、認知功能，以及調(diào)節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素的釋放方面具有重要作用，具體而言，激活5-HT2c受體通?？梢钥梢种铺囟ㄉ窠?jīng)元釋放多巴胺。

　　當該受體被阻斷時，則會使得更多的多巴胺被釋放進入某些腦區(qū)，如前額葉皮質(zhì)。在該研究中，短短5天內(nèi)，選擇性阻斷5-HT2c受體即顯著減輕了小鼠的抑郁樣行為，而抗抑郁治療對照則花了2周時間。但比較遺憾的是，目前已上市的抗抑郁藥物，有的已具有5-HT2c受體的拮抗效應(yīng)，但并不具備選擇性。

　　所以，除了NMDA受體拮抗劑，5-HT2c受體拮抗劑也是抗抑郁作用快速起效的靶點之一。

　　5、抑郁癥的發(fā)病一定與5-HT系統(tǒng)有關(guān)？

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　　眾所周知，目前抗抑郁藥物的主要作用靶點是5-HT系統(tǒng)，通過抑制5-HT轉(zhuǎn)運體或者單胺氧化酶等，增加突觸中的5-HT含量，從而實現(xiàn)抗抑郁的作用，人們則認為升高這種神經(jīng)遞質(zhì)的水平或許是治療抑郁的關(guān)鍵。但在臨床上有1/3的患者可能使用第一種抗抑郁藥物無效，不禁讓人懷疑，抑郁癥的發(fā)病真的一定與5-HT系統(tǒng)紊亂嗎？5-HT系統(tǒng)的紊亂真的與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)嗎？

　　對此，2014年發(fā)表于《美國化學(xué)會化學(xué)神經(jīng)科學(xué)》（ACSChemicalNeuroscience）雜志上的一篇研究提示，缺乏合成5-HT能力的基因敲除小鼠并未表現(xiàn)出抑郁樣癥狀。色氨酸羥化酶-2（TPH2）是合成5-HT的初始及限速酶，若缺乏該酶，理論上則不會產(chǎn)生5-HT。

　　該研究采用敲除TPH2的小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)小鼠并沒有出現(xiàn)抑郁樣癥狀。這對于我們的提示是，抑郁癥的發(fā)病不僅僅與5-HT系統(tǒng)紊亂有關(guān)，腦內(nèi)缺乏5-HT，也未必會產(chǎn)生抑郁樣的行為。

　　6、抗炎藥物治療抑郁癥患者有根據(jù)嗎？

　　越來越多的研究顯示，精神疾病可能與免疫系統(tǒng)的過度激活相關(guān)，其中也包括抑郁癥。抑郁癥患者常常伴有免疫系統(tǒng)失調(diào)、炎性反應(yīng)系統(tǒng)（IRS）激活和炎癥細胞因子的增多，尤其當機體處于心理應(yīng)激、軀體疾病和創(chuàng)傷感染等應(yīng)激條件下，炎癥細胞因子的釋放更加明顯，炎癥細胞通?？梢灾苯訉?dǎo)致神經(jīng)元的凋亡和增殖，影響信號的傳遞，最終導(dǎo)致抑郁。

　　此外，炎癥因子還會阻斷糖皮質(zhì)激素受體的功能，使得糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的負反饋調(diào)節(jié)作用減弱，糖皮質(zhì)激素從而大量釋放。過量的糖皮質(zhì)激素會減弱神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，進而最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡與退化。

　　最后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性水平增加后，會導(dǎo)致喹啉酸增加，而過多的喹啉酸會過度激活NMDA受體，則會導(dǎo)致興奮增加，導(dǎo)致BDNF的下調(diào)和影響神經(jīng)發(fā)生。

　　從臨床證據(jù)而言，目前已經(jīng)有較多的臨床試驗已證實抑郁癥患者能夠從抗炎治療中獲益。2014年《美國醫(yī)學(xué)會雜志精神病學(xué)子刊》（JAMAPsychiatry）一項納入了14項隨機、安慰劑對照，共6262名成人抑郁癥患者的meta分析研究提示，聯(lián)合非甾體抗炎藥物可能有效的改善抑郁癥狀，其中聯(lián)合塞來昔布的獲益更大，此外，聯(lián)合治療不會明顯增加不良反應(yīng)。

　　7、NMDA受體拮抗劑治療抑郁癥效果如何？

　　氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，常用于麻醉，但從意外發(fā)現(xiàn)氯胺酮具有快速且顯著的抗抑郁作用之后，認為其開啟了抗抑郁藥物的一個新的紀元，很多人將其看作是抗抑郁藥物治療的一個里程碑的事件。原因一是氯胺酮夠快速抗抑郁，而不像傳統(tǒng)的起效一般需要2周以上；二是療效顯著，對于一些難治性抑郁癥也是如此。

　　比如，2013年發(fā)表于《美國精神病學(xué)雜志》（AmericanJournalofPsychiatry）上的研究則提示，給氯胺酮（ketamine）后24小時內(nèi)，64%的患者的抑郁癥狀得到緩解，而其對照組咪達唑侖治療患者中，緩解率僅為28%。

　　雖然氯胺酮起迅速且療效顯著，但其成癮問題以及導(dǎo)致解離癥狀限制了其在臨床上的廣泛使用，因此，拉尼西明（lanicemine，AZD6765）孕育而生。

　　在2012年的《生物精神病學(xué)》（Biologicalpsychiatry）雜志上的研究提示，對于難治性抑郁癥的患者，單次滴注拉尼西明后，有32%的患者在80分鐘內(nèi)抑郁癥狀評分顯著降低，而安慰劑組僅有15%，最為重要的是，同時也不會出現(xiàn)擬精神病癥狀以及解離癥狀等不良反應(yīng)。

　　在2013年的時候，發(fā)表于《分子精神病學(xué)雜志》（MolecularPsychiatry）研究報告了拉尼西明的II期結(jié)果，發(fā)現(xiàn)拉尼西明具有抗抑郁的作用，但同時也不會出現(xiàn)擬精神病癥狀以及解離癥狀等不良反應(yīng)，換句話說就是具有氯胺酮的療效，但無具有氯胺酮的不良反應(yīng)。