今年11月23日感恩節(jié)期間，禮來備受關(guān)注的A-beta單抗solanezumab三期臨床宣布失敗，阿爾茨海默?。ˋD）頓時(shí)成了行業(yè)內(nèi)最熱門的話題之一。消息剛出來的時(shí)候，人們對(duì)AD和A-beta假說的信心達(dá)到冰點(diǎn)，禮來的股票大跌10.5%，并波及百健等其他公司。有人批評(píng)禮來高管的自私和賭徒心理，但更多地是贊賞禮來在黑暗中的堅(jiān)持。藥物開發(fā)是一個(gè)漫長的過程，但生物醫(yī)藥領(lǐng)域變化卻很快，短短一個(gè)月不到，AD領(lǐng)域又有重大進(jìn)展。

　　重燃A-beta假說的信心

　　據(jù)國外媒體報(bào)道，禮來Expedition3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的詳細(xì)分析實(shí)際上又燃起了對(duì)A-beta假說的信心：給藥組認(rèn)知功能對(duì)比安慰組有11%的改善，雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他終點(diǎn)或多或少都有些非統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善；而且solanezumab只降低了血液中的A-beta，對(duì)大腦中的含量影響很小，被認(rèn)為是效果不佳的原因之一。參與臨床試驗(yàn)的南加州大學(xué)教授PaulAlisen說這次試驗(yàn)不是否定了A-beta假說，而是目前為止最有力的證據(jù)。12月9日，百健的A-beta單抗aducanumab提前泄露部分?jǐn)?shù)據(jù)，似乎證實(shí)了這個(gè)說法：大腦中淀粉樣蛋白大幅減少，病人認(rèn)知功能有顯著改善，雖然有關(guān)副作用達(dá)到35%。同一天，禮來聯(lián)手阿斯利康宣布共同開發(fā)選擇性Aβ42抗體MEDI1814，雙方此前合作的BACE抑制劑AZD3239也已推至后期開發(fā)，顯示了兩個(gè)巨頭對(duì)A-beta理論不離不棄的信心。個(gè)人認(rèn)為，A-beta理論的支持者顯得過于樂觀，他們似乎忘記了禮來自己的r-secretase抑制劑semagacestat是如何失敗的：雖然降低了大腦中的A-beta，認(rèn)知功能卻惡化了。我們?yōu)檫@種“stayhungrystayfoolish”的精神感動(dòng)之余，也熱切期盼不同的理論和發(fā)現(xiàn)。

　　一項(xiàng)AD領(lǐng)域的突破性研究成果

　　幸福似乎來得很快：他們利用光遺傳學(xué)技術(shù)在AD基因工程小鼠模型中證明，頻率為40Hz的Gamma腦電波不僅可以抑制A-beta淀粉蛋白的產(chǎn)生，還可以激活免疫小膠質(zhì)細(xì)胞加速清除已有的淀粉蛋白。這項(xiàng)研究中，小鼠記憶形成的海馬區(qū)CA1中的FS(fast-spiking)神經(jīng)元中表達(dá)了光敏蛋白ChR2，從而可以被外界光源激活和控制，這就是近年來諾貝爾獎(jiǎng)呼聲很高的光遺傳技術(shù)之一。

　　隨后，研究人員證明，即使采用非侵入式的40Hz的LED燈，通過視覺刺激，增強(qiáng)AD小鼠視覺皮層的Gamma腦電波，也能有效消除視覺皮層的A-beta淀粉蛋白。更神奇的是，文章進(jìn)一步證實(shí)Gamma腦電波也能降低AD另一個(gè)重要的生物標(biāo)記物：磷酸化的Tau蛋白。稍顯遺憾的是，文中并未探討小鼠的行為學(xué)試驗(yàn)，我們尚不知道，Gamma腦電波對(duì)A-beta和Tau蛋白的調(diào)節(jié)能否轉(zhuǎn)化為認(rèn)知功能的改善。

　　另外，這些結(jié)果能否在人體身上重現(xiàn)，只有通過臨床試驗(yàn)才能獲知。好在LED燈不同于一般的藥物，安全性和制造成本都有優(yōu)勢。據(jù)新聞報(bào)道，蔡教授及其MIT合作者，光遺傳學(xué)大牛，EdwardS.Boyden教授已聯(lián)合成立CognitoTherapeutics，相信很快就會(huì)將這項(xiàng)技術(shù)推向臨床。也有人擔(dān)憂，非侵入式的LED燈只能調(diào)控視覺皮層，其治療意義有限。MIT科學(xué)家正在進(jìn)一步探索非侵入式刺激大腦其他區(qū)域的辦法。其實(shí)，大腦不同區(qū)域的Gamma腦電波可以同步，刺激視覺皮層未必就不能影響其他區(qū)域。

　　成果的重要意義

　　這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解AD致病機(jī)理和開發(fā)AD治療藥物都有重要意義。許多人認(rèn)為這只是眾多成功的老鼠實(shí)驗(yàn)之一，充其量是降低A-beta的辦法比較獨(dú)特而已，并沒有意識(shí)到它的重要性。首先，這個(gè)發(fā)現(xiàn)是完全新的理論，并不同于傳統(tǒng)的A-beta理論。試驗(yàn)中的小鼠，在產(chǎn)生A-beta斑塊之前，已有Gamma波的異常；通過干預(yù)Gamma波，不但調(diào)節(jié)A-beta水平，也影響Tau蛋白；因此在這里，這兩個(gè)指標(biāo)更像癥狀改善的結(jié)果，而不是致病原因。

　　當(dāng)然，不能排除他們反饋減弱Gamma波，形成惡性循環(huán)。其實(shí)，Gamma腦電波與AD的關(guān)聯(lián)性早有研究報(bào)道，包括AD病人中Gamma腦電波的異常。只是，人們在A-beta理論的影響下，想當(dāng)然地去嘗試發(fā)現(xiàn)A-beta是如何影響Gamma腦電波，而不是相反。最近，還有好幾篇這樣的研究報(bào)道。有時(shí)候創(chuàng)新就是這么簡單，只需要跳出原有的思維方式。當(dāng)然光遺傳學(xué)提供的研究工具也必不可少，這就是發(fā)明新技術(shù)的偉大意義。

　　要準(zhǔn)確理解這項(xiàng)研究的意義，我們又要“故弄玄虛”，從頭說起。生命無疑是世界上最復(fù)雜的體系，但是在哲學(xué)家的眼里，卻是大道至簡。美國著名的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)獲得者PWAnderson在1972年發(fā)表的經(jīng)典《Science》文章“Moreisdifferent”中提到了生命體系中一個(gè)最基本的現(xiàn)象：那就是簡單元素的時(shí)空重復(fù)或者震蕩。通過空間上的重復(fù)，可以承載信息。

　　比如DNA分子，就是4個(gè)堿基在空間上的不斷重復(fù)，產(chǎn)生“可讀”的信息。而時(shí)間上的震蕩（oscillation），至少有兩個(gè)功能：一是像發(fā)動(dòng)機(jī)一樣，從外界獲得能量；另一個(gè)就是處理信息。產(chǎn)生信息，獲得能量，處理信息，世間萬物歸結(jié)于此。因此，計(jì)算機(jī)0和1編碼重復(fù)可以產(chǎn)生一部復(fù)雜的電影，而你也會(huì)發(fā)現(xiàn)震蕩和節(jié)律（rhythm）在生命中無處不在，包括生長，發(fā)育和記憶等等。

　　神經(jīng)系統(tǒng)又是生命中最復(fù)雜的體系，卻對(duì)震蕩和節(jié)律作了最好的詮釋。醫(yī)藥之父希波克拉底早在公元前400年左右就糾正亞里士多德的說法，提出大腦是產(chǎn)生思想，感覺，情緒等一切心理活動(dòng)的中心，而不是心臟。

　　這些看起來復(fù)雜無比的大腦活動(dòng)，其實(shí)就是不同強(qiáng)度和頻率的動(dòng)作電位（actionpotential,AP）在時(shí)空震蕩的組合；而AP是Na+，K+，Ca2+，Cl-等離子跨膜改變里外電荷密度產(chǎn)生的電位差。想來有意思，我們的意識(shí)和喜怒哀樂歸根到底就是幾個(gè)離子所控制的。

　　AP通過突觸（synapse）可以從一個(gè)神經(jīng)元傳到另一個(gè)，是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞交流的基本語言。AP有時(shí)可以直接跨越神經(jīng)元軸突末端（axon）之間的間隙，但更多的時(shí)候是要通過多巴胺，五羥色胺和γ-氨基丁酸(GABA)等神經(jīng)遞質(zhì)（NT）來傳導(dǎo)，這是神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜調(diào)控的基礎(chǔ)。神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研發(fā)幾乎就是圍繞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控的7個(gè)步驟來展開的。

　　這些藥物中，大部分是神經(jīng)遞質(zhì)的各種受體的調(diào)節(jié)劑，包括部分或完全激動(dòng)劑，拮抗劑等，目前仍是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)的主戰(zhàn)場。神經(jīng)遞質(zhì)受體藥物很少單一作用于某一個(gè)受體，一般是多個(gè)受體，多種作用的組合，這給藥物發(fā)現(xiàn)帶來極大困難。很多藥物是依靠動(dòng)物模型表觀篩選得到的，比如日本大冢的抗精神分裂藥物阿立哌唑。

　　這個(gè)藥物是作為D2的部分激動(dòng)劑開發(fā)的，但其實(shí)5-HT受體的拮抗作用也有重要貢獻(xiàn)。這就回到了我們今天的話題。雖然腦部深度刺激在癲癇等疾病治療中已經(jīng)得到應(yīng)用，但主流的藥物研發(fā)，都是從分子水平出發(fā)，很少從整體的角度去考慮，比如對(duì)AP組合的各種腦電波的調(diào)控。

　　而研究成果表明，調(diào)節(jié)腦電波，可以大范圍，宏觀調(diào)控基因表達(dá)，改變和影響疾病進(jìn)程。在這項(xiàng)研究中，Gamma腦電波可以調(diào)控免疫相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞中的基因表達(dá)。其實(shí)2015年蔡教授在另外一篇《Nature》文章就探討了AD中免疫相關(guān)的基因指紋變化，為這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的合理性提供了理論支持。因此，這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過AD藥物本身，而是為整個(gè)CNS藥物研發(fā)提供了新思維。