卒中發(fā)生4.5小時內(nèi)，采用重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA）進行靜脈內(nèi)溶栓是急性缺血性卒中的主流治療方法。盡管靜脈內(nèi)rtPA可改善臨床結(jié)局，但出血并發(fā)癥限制了其臨床廣泛應(yīng)用，rtPA溶栓最為嚴(yán)重的并發(fā)癥為癥狀性腦出血（sICH），其死亡率接近50%。

　　近期JAMANeurology發(fā)表了一篇綜述，總結(jié)了sICH的定義和目前治療措施。

　　一溶栓后sICH定義

　　歐洲急性腦卒中合作研究II（ECASSII）將sICH定義為：缺血性腦卒中后影像學(xué)上有出血表現(xiàn)，包括出血性梗塞分類HI1、HI2和腦實質(zhì)梗塞分類PH1、PH2（見表）。

　　ECASSII分級是使用最廣泛的sICH定義之一，其中PH2級患者臨床結(jié)局較差。

　　二sICH的治療和管理

　　美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南中指出需評估和降低sICH發(fā)生風(fēng)險，如控制血壓（治療后<180/105mmHg），在治療最初的24小時內(nèi)避免使用抗凝和抗血小板藥物，凝血因子和血小板替代治療，但相關(guān)治療細節(jié)的支持證據(jù)有限。

　　在卒中指南遵循計劃中，55%的患者接受了各種可能逆轉(zhuǎn)靜脈rtPA作用的治療，包括使用新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、維生素K等。此外，約有40%的sICH患者有持續(xù)性出血。

　　由于靜脈rtPA相關(guān)的凝血障礙所致圍手術(shù)期風(fēng)險較高，因此sICH患者應(yīng)避免緊急手術(shù)治療。

　　1.治療選擇

　　可能有效防止sICH患者血腫擴大和神經(jīng)癥狀惡化的治療包括：維生素K、新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、凝血酶原復(fù)合物、血小板輸注和ε-氨基己酸。

　　這些治療的相關(guān)數(shù)據(jù)大多借鑒了華法林相關(guān)顱內(nèi)出血的研究，但是靜脈rtPA的作用機制不同于華法林，因此每種治療的具體方法可能不同；此外，與華法林相關(guān)的顱內(nèi)出血不同，溶栓后24-36小時后和抗血栓治療前，sICH患者需再次行CT檢查以評估臨床癥狀的惡化情況。

　　溶栓相關(guān)sICH剛出現(xiàn)時，可能并無臨床癥狀惡化表現(xiàn)，因為出血常先發(fā)生在梗塞的腦組織內(nèi)，sICH癥狀可能被患者已有的神經(jīng)缺損所掩蓋，數(shù)小時后由于占位效應(yīng)或顱內(nèi)壓增高，才會發(fā)現(xiàn)新癥狀，因此需要早期診斷和積極糾正凝血障礙。

　　2.rtPA的作用機制

　　rtPA靜脈溶栓的作用機制為將纖溶酶原活化成纖溶酶，從而分解纖維蛋白。rtPA的作用時間很短，停止滴注后5分鐘內(nèi)可被清除50%，10分鐘內(nèi)可被清除80%；rtPA主要被肝清除，從尿液中排出。

　　盡管可被快速清除，rtPA延長凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，減少纖溶酶原水平的作用可持續(xù)24小時。

　　纖溶酶原減少程度與溶栓程度和出血風(fēng)險最為相關(guān)，譬如，治療6小時后，若纖溶酶原減少超過200mg/dL，發(fā)生sICH的風(fēng)險增加。隨機對照研究顯示，rtPA劑量在0.9mg/kg（最大劑量90mg）是安全的，可有效溶栓。

　　靜脈應(yīng)用rtPA后發(fā)生sICH，不僅與溶栓引起的凝血障礙有關(guān)，還與血腦屏障破壞相關(guān)。因此，臨床醫(yī)師選擇預(yù)防sICH發(fā)生或防止sICH后果惡化的治療時，不僅要考慮溶栓帶來的凝血障礙，還應(yīng)考慮血腦屏障的完整性。

　　3.新鮮冷凍血漿

　　新鮮冷凍血漿是指-18℃冷凍的血漿，包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。這些凝血因子可通過激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，促進纖維蛋白形成，因此可對抗rtPA引起的纖溶酶活性增高。

　　靜脈滴注大劑量新鮮冷凍血漿應(yīng)緩慢進行，防止血容量負(fù)荷過重或其它輸注反應(yīng)；但這也延長了糾正出血患者凝血障礙所需的時間。

　　華法林引起的顱內(nèi)出血，新鮮冷凍血漿在低輸注反應(yīng)（如輸注相關(guān)肺損傷、感染和過敏）風(fēng)險下，平均需要30個小時才能將國際標(biāo)準(zhǔn)化比率糾正至正常范圍。

　　盡管溶栓性sICH的凝血障礙與華法林所致顱內(nèi)出血的凝血障礙機制各異，但這兩種病理均需長時間才能糾正，可能在凝血障礙被糾正之前，就會出現(xiàn)血腫增大和臨床情況惡化。

　　4.維生素K

　　維生素K可促使肝臟合成凝血因子II、VII、IX和X，以及內(nèi)源性抗凝血蛋白C和S。盡管維生素K治療相對安全，但肝臟合成上述因子需要時間，因此對于緊急糾正凝血障礙來說并不能作為理想的單一治療。

　　靜脈滴注維生素K10mg，可在12-24小時內(nèi)糾正華法林所致的凝血障礙，且過敏反應(yīng)小。但是，對于溶栓性出血來說，凝血障礙的主要機制并非缺乏上述凝血因子，而是纖維蛋白原的降解。

　　因此，由于糾正凝血障礙所需時間長且纖維蛋白原水平得不到有效的補充，維生素K并非sICH患者理想的單一療法。然而，維生素K治療可激活外源性和內(nèi)源性凝血途徑，促進纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，減少纖溶酶活性，有助于穩(wěn)定腦實質(zhì)內(nèi)的血腫。

　　5.凝血酶原復(fù)合物

　　凝血酶原復(fù)合物為凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S的復(fù)合物，可通過因子IX激活內(nèi)源性凝血途徑，通過因子VII激活外源性途徑。兩種途徑最終激活因子X和因子Xa，將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，進而將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白凝塊。

　　華法林所致顱內(nèi)出血患者應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物不需要大容量靜脈內(nèi)滴注，且使用30分鐘內(nèi)即可糾正國際標(biāo)準(zhǔn)化比率。

　　然而，由于rtPA降低了纖維蛋白原的水平，因此應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物的患者可能還需要補充纖維蛋白原。應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物糾正凝血障礙，需考慮血栓形成風(fēng)險（較低，約為1%），特別是缺血性卒中患者更應(yīng)注意此點。

　　6.ε-氨基己酸

　　ε-氨基己酸可通過防止纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，還可直接抑制纖溶酶蛋白水解活性，穩(wěn)定纖維蛋白凝塊。ε-氨基己酸的半衰期較短（2小時），峰效應(yīng)出現(xiàn)在應(yīng)用后3小時左右。

　　對于rtPA相關(guān)sICH患者來說，由于纖維蛋白的溶解，纖溶酶活動增強，纖維蛋白原降低。ε-氨基己酸不僅可抑制纖維蛋白的溶解，還可增加纖維蛋白原的水平。

　　由于相對較快的峰效應(yīng)以及可有效抑制纖維蛋白的溶解，因此可考慮對sICH患者應(yīng)用ε-氨基己酸；其治療潛在的風(fēng)險為ε-氨基己酸理論上可增加血栓性事件風(fēng)險，但這并未得到meta分析的支持。