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阿爾茨海默癥：起病年齡和載脂蛋白E基因型對磁共振彌散張量成像的改變

2017-03-06 來源：心衛(wèi)大腦  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：無論是在AD患者還是對照組中，較小的實際年齡往往伴隨著更高的部分各向異性（FA）指數(shù)，更低的平均彌散率（MD），這些聯(lián)系主要表現(xiàn)在額顳葉的深部區(qū)域。

　　起病年齡是影響阿爾茨海默(AD)臨床進程最主要的因素之一，在65歲以前起病的早發(fā)性阿爾茨海默病(EOAD)主要引起局灶性皮質癥狀，如語言障礙、失用癥、視空間障礙、執(zhí)行功能障礙，且疾病發(fā)展比晚發(fā)型AD(LOAD)更迅速。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，不同起病年齡的AD在結構和功能性神經(jīng)影像中存在差異。在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)中，EOAD相比晚發(fā)型LOAD，葡萄糖代謝下降更加嚴重，且范圍更廣泛。同時，EOAD患者在后腦區(qū)域有更明顯的萎縮，最近，關于AD發(fā)病年齡與AD表型的關系又有了新發(fā)現(xiàn)，其他因素如載脂蛋白E(apoE)，在決定AD臨床表型方面可能起到重要作用，而apoEe4等位基因與記憶損傷，邊緣葉萎縮及起病年輕化相關，也支持此觀點。

　　大部分研究都以65歲作為早發(fā)和遲發(fā)型AD的界限，然而，目前有報道證實在EOAD和LOAD中臨床特點均存在顯著的異質性，因此決定AD臨床癥狀特點的分界線不應僅僅是年齡。為此，需要將起病年齡作為一個獨立變量納入多重回歸模型中進行分析，但限于起病年齡與患者實際年齡有很大的相關性，我們在此研究中引入了一個較復雜的統(tǒng)計設計，用于分析起病年齡對彌散張量參數(shù)的效應。

　　結果

　　1.實驗設計的人口統(tǒng)計和臨床特征

　　如Table1所示，相比非AD患者，AD患者實際年齡更大，教育程度更低，性別分布并無區(qū)別。AD患者組中apoEe4的出現(xiàn)率高于對照組，AD組中ApoEe2等位基因出現(xiàn)次數(shù)為12（5.6%），對照組則為6（25%）。AD組中，66名患者可劃入EOAD，147名可劃入LOAD，其中EOAD患者受教育程度更高，簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和白質高密度信號(WMH)評分更低，疾病周期略長。在AD患者組中，apoEe4等位基因攜帶者與非攜帶者間，人口分布和臨床特征無明顯差異。

　　2.實際年齡對彌散張力參數(shù)的影響

　　無論是在AD患者還是對照組中，較小的實際年齡往往伴隨著更高的部分各向異性（FA）指數(shù)，更低的平均彌散率（MD），這些聯(lián)系主要表現(xiàn)在額顳葉的深部區(qū)域。

　　3.起病年齡對彌散張力參數(shù)的影響

　　通過回歸模型，我們發(fā)現(xiàn)，起病年齡越小，F(xiàn)A值越低，MD更高。如Figure1所示，此種聯(lián)系不僅發(fā)生在深部長程白質纖維，包括雙側下縱束/額枕束，上樅束，前、后扣帶回，同時也出現(xiàn)在連接額葉、顳葉、頂葉皮質之間的短程上行白質纖維。另外，在深部長白質纖維中我們發(fā)現(xiàn)起病年齡越小，MD值越大（Figure.1B）。

　　4.起病年齡對apoEe4等位基因陽性和apoEe4陰性AD患者的影響

　　對AD組的apoEe4攜帶者和非攜帶者用同樣的多重回歸模型分別進行分析時，我們發(fā)現(xiàn)，對于e4攜帶者，在深部白質纖維束，包括前、后扣帶回，右側上縱束，左側下縱束/額枕束，以及一小部分的和左側頂葉皮質連接的淺表白質纖維等部位中，發(fā)病年齡越小，F(xiàn)A值越小(Fig.2A)，另外，在雙側下縱束/額枕束，后側扣帶回，右側鉤束及雙內側丘腦處發(fā)現(xiàn)起病年齡越小，MD值越大(Fig.2B)。而相比之下，在非e4攜帶者中起病年齡與FA的正相關關系不光出現(xiàn)在深部的白質纖維束中，亦出現(xiàn)在與額葉、顳葉及頂葉的皮質相連接的表淺白質纖維束中(Fig.2C)。非e4攜帶者中也存在起病年齡越小，MD值越大的聯(lián)系，且其覆蓋面積與e4攜帶者人群相似(Fig.2D)。

　　Fig2.APoE攜帶者（A、B）和非攜帶者（C、D）AD患者中，起病年齡對彌散張力參數(shù)的影響

　　AD組患者中apoEe4攜帶者和非攜帶者相比較，在左后側扣帶回，雙側額枕下束/鉤束及與右側額葉皮質連接的表淺位置的白質纖維等部位，非攜帶者的起病年齡與FA值具有更強的相關性（起病年齡越小，F(xiàn)A值越小）(Fig.3)。e4攜帶者也未發(fā)現(xiàn)其他區(qū)域有更強的起病年齡-FA值聯(lián)系性，此外，兩組人群的起病年齡-MD值也未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

　　Fig3.AD組中起病年齡對apoEe4攜帶者和非攜帶者部分各向異性的影響

　　討論

　　目前研究中，我們去除了普通年齡老化的干擾，將起病年齡作為單獨的因素，分析其對阿爾茨海默病患者彌散張力參數(shù)的影響。但還需注意實際年齡對DTI參數(shù)的影響可能并未完全移除，我們的數(shù)據(jù)應該謹慎使用分析。

　　AD患者組，e4等位基因攜帶者中，在深部邊緣葉和聯(lián)絡纖維部位，他們起病年齡越小，F(xiàn)A值也越小，非攜帶者除以上區(qū)域外，還包括淺表的短程聯(lián)絡纖維。我們的結果表明e4非攜帶者的短程聯(lián)絡纖維中，彌散張力隨起病年齡改變較明顯，從解剖結構上，也可以認為是對皮層下U型纖維造成的損傷更大。而表淺的白質主要由短程聯(lián)絡纖維組成，其在AD疾病的發(fā)展還不明確，主要原因是個體差異太大（相比深部白質）。一項最新的研究通過磁化轉移率發(fā)現(xiàn)了AD患者在顳葉、扣帶回、頂葉和額葉前部表淺的白質部位的脫髓鞘現(xiàn)象。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)根據(jù)不同的起病年齡，會有不同的脫髓鞘模式。早發(fā)型AD患者中，脫髓鞘由雙側大腦后方發(fā)展至左側顳葉。而在遲發(fā)性AD患者中，雙側大腦的顳葉和扣帶回區(qū)域的脫髓鞘較為明顯。這一結果與我們的數(shù)據(jù)甚為相似。

　　已經(jīng)有不少試圖解釋EOAD和LOAD截然不同的臨床特征的假說，腦儲備假說便是其中之一，即年輕患者有較好的大腦儲備容積，因此他們只有承受更多于年長患者的病理改變負荷，才會出現(xiàn)與年長患者相對應的認知功能損傷水平。早期的實驗都只關注AD病變的嚴重性而非病變的涉及范圍，而最近的一項研究結果表明，EOAD中病變的范圍更廣泛且邊緣系統(tǒng)以外病變程度更顯著。加上此次試驗結論，即apoEe4等位基因陽性與否可決定AD起病年齡與彌散張力改變之間的關系模式，可以推測apoEe4基因型和起病年齡之間存在交互作用，最終聯(lián)合影響AD的病例分布范圍。因此apoE基因型可能通過影響大腦的區(qū)域易損性而在決定AD臨床表型中發(fā)揮重要作用，已有實驗發(fā)現(xiàn)不同水平的apoE能影響AD病理變化的解剖分布，而e4等位基因存在時，病變往往以內側顳葉為主。另外，已有文獻報道e4等位基因存在時，起病年齡比e4缺失的患者發(fā)病年齡更小。因此，e4等位基因存在與否對起病年齡和AD病例分布均有影響。

　　然而，MD值并未出現(xiàn)與FA值一樣的分布改變，這種不一致的情況在之前關于AD的DTI檢查研究中也有過報道，我們可以姑且認為FA和MD在反映腦部的微小變化時敏感度不同。由于研究中缺少MRI的T1加權，空間分布改變的結果可能會出現(xiàn)技術性的錯誤，因此下一步研究尚需要加入新的檢查方式，同時還需部分容積校正。

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