隨著地球人口老齡化時(shí)代的來(lái)臨，阿爾茨海默病和相關(guān)神經(jīng)退行性疾病將是最可怕的疾病。所有人隨著年齡增長(zhǎng)大腦會(huì)出現(xiàn)一些特征性改變，這些改變和神經(jīng)退化的早期表現(xiàn)比較類似，這引起了學(xué)術(shù)界關(guān)于這些改變病理意義的爭(zhēng)論(圖1)。免疫細(xì)胞和細(xì)胞分泌的活性因子是組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要因素，在大腦衰老和神經(jīng)退行性變過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，不過(guò)理解和控制衰老的免疫反應(yīng)是比較大的挑戰(zhàn)。大腦是老化的敏感器官，大腦局部、全身和來(lái)自環(huán)境的信號(hào)都容易對(duì)大腦產(chǎn)生影響。動(dòng)物模型表明，循環(huán)系統(tǒng)尋找加速或延緩大腦老化的因素。

　　Ageing,neurodegenerationandbrainrejuvenation

　　以人群為基礎(chǔ)的解剖研究發(fā)現(xiàn)，許多沒有被診斷為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年人大腦也存在淀粉樣斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、路易小體、dna結(jié)合蛋白43、突觸萎縮、神經(jīng)元丟失和腦容量減少等神經(jīng)退行性疾病的典型病理表現(xiàn)。這種表現(xiàn)存在很大個(gè)體差異，特定病變常常局限于特定腦區(qū)?，F(xiàn)在還不清楚到底什么原因?qū)е逻@些病變，也不能區(qū)分這是屬于神經(jīng)退行性疾病的早期表現(xiàn)還是僅僅因?yàn)榇竽X老化。另外也存在一些老化相關(guān)的大腦亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，例如交聯(lián)的蛋白質(zhì)、多糖和脂類分子在細(xì)胞外或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)積聚。盡管這些結(jié)構(gòu)大多數(shù)沒有被深入研究，在神經(jīng)退化疾病中的意義也不清楚。但是這些結(jié)構(gòu)很可能會(huì)造成大腦功能的減退。

　　隨著年齡增長(zhǎng)，大腦內(nèi)異常蛋白質(zhì)和包涵體增加提示蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)被破壞。越來(lái)越多實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持一種假說(shuō)，根據(jù)這一假說(shuō)，正常老化過(guò)程中生物大分子氧化無(wú)法被溶酶體降解，這導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生更多沒有消化功能的溶酶體。一個(gè)比較典型的衰老現(xiàn)象就是溶酶體降解脂褐質(zhì)的能力下降，導(dǎo)致脂褐質(zhì)沉積。同樣，受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞死亡的增加無(wú)法被細(xì)胞吞噬過(guò)程清除，也會(huì)導(dǎo)致溶酶體積累。

　　研究發(fā)現(xiàn)，老年人大腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)不溶性脂褐質(zhì)溶酶體包含體增加，神經(jīng)退行性疾病患者大腦也存在更多這種改變，腦內(nèi)溶酶體蛋白質(zhì)和酶活性增加。神經(jīng)元和其他細(xì)胞類型也存在異常內(nèi)涵體、溶酶體和自噬體。這些表現(xiàn)和大腦老化的因果關(guān)系仍不十分明確。但是破壞自噬相關(guān)基因會(huì)加重淀粉樣前體和Tau蛋白過(guò)表達(dá)動(dòng)物蛋白沉積。提示自噬是對(duì)抗衰老相關(guān)蛋白沉積的因素。由RNA和蛋白質(zhì)組成的應(yīng)激顆粒增加與萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆有關(guān)。大腦應(yīng)激顆粒增加與淀粉樣前體和Tau蛋白過(guò)表達(dá)動(dòng)物腦內(nèi)病理改變相關(guān)。這些研究說(shuō)明蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)在大腦功能中的重要性，提示老齡化和神經(jīng)退行性變是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失。

　　大腦中蛋白質(zhì)異常的意義主要來(lái)自這種變化和癡呆的臨床表現(xiàn)以及高壽者大腦結(jié)構(gòu)改變的關(guān)系，如在一個(gè)認(rèn)知正常老年人的大型系列大腦研究項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)正常高壽老年人大腦幾乎全部都存在tau蛋白沉積，大約50%存在淀粉樣蛋白或TDP43沉積，大約1/5存在α-synuclein沉積，這些病變應(yīng)該考慮存在相關(guān)性神經(jīng)退化。90歲及以上老人大腦質(zhì)量平均比50歲健康人少11%，意味著超過(guò)150g的腦組織已經(jīng)消失。造成大腦質(zhì)量減少的原因可能是神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡，也可能是髓鞘和腦脊液等減少造成。確定這種改變是神經(jīng)退化或僅僅是正常大腦衰老的后果十分重要。

　　相反，對(duì)一組90歲和百歲以上老年癡呆患者進(jìn)行的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大約12%沒有典型的病理改變，23％屬于AD特征，另外45%屬于混合病變。在腦脊液生物標(biāo)志物的研究和正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)果也存在類似表現(xiàn)。大約30%的無(wú)認(rèn)知異常的老年人存在異常標(biāo)志物。當(dāng)然這些老年人可能是病理性認(rèn)知障礙的亞臨床階段。另外25%認(rèn)知健康的老年人和輕度認(rèn)知障礙患者大腦沒有出現(xiàn)Tau蛋白和淀粉樣蛋白改變。