AD的發(fā)病機(jī)制主要與β淀粉樣前體蛋白（APP）抑制乙酰膽堿通路、淀粉樣沉積、tau蛋白磷酸化、氧化壓力、金屬離子失調(diào)和炎癥以及膽固醇和谷氨酸鹽的參與有關(guān)。β淀粉樣蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分，在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。免疫接種反應(yīng)可針對AD病理--Aβ沉積產(chǎn)生靶向治療作用。經(jīng)外周靜脈給予單克隆抗體或者免疫球蛋白產(chǎn)生多克隆抗體靶向治療Aβ，這些方法都被用在免疫治療AD上。以上方法與傳統(tǒng)的免疫抑制治療不同，比如類固醇和非類固醇抗炎藥物。流行病學(xué)研究提示這些藥物可能具有有效的治療作用，但是沒有大型的臨床雙盲研究得出肯定的結(jié)果。

　　阿爾茨海默病（Alzheimerdisease，AD）病程緩慢不可逆，以智能損害為主，表現(xiàn)出語言、記憶、生存能力及焦慮、抑郁、恐懼等不同程度和種類的不良情緒狀態(tài)，對其生存質(zhì)量造成不良影響。AD占全部癡呆的60％～70％。美國目前AD患者約占癡呆總?cè)藬?shù)的60％。

　　AD的發(fā)病機(jī)制主要與β淀粉樣前體蛋白（APP）抑制乙酰膽堿通路、淀粉樣沉積、tau蛋白磷酸化、氧化壓力、金屬離子失調(diào)和炎癥以及膽固醇和谷氨酸鹽的參與有關(guān)。β淀粉樣蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分，在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。免疫接種反應(yīng)可針對AD病理--Aβ沉積產(chǎn)生靶向治療作用。經(jīng)外周靜脈給予單克隆抗體或者免疫球蛋白產(chǎn)生多克隆抗體靶向治療Aβ，這些方法都被用在免疫治療AD上。以上方法與傳統(tǒng)的免疫抑制治療不同，比如類固醇和非類固醇抗炎藥物。流行病學(xué)研究提示這些藥物可能具有有效的治療作用，但是沒有大型的臨床雙盲研究得出肯定的結(jié)果。

　　有效的AD免疫治療：免疫接種AN-1792

　　AN-1792疫苗（Elan制藥）開創(chuàng)了AD免疫治療的先河。最初納入了24例患者的臨床試驗確定了安全性。第二階段Ⅰb隨機(jī)、安慰劑－對照試驗納入了80例患者，Ⅰb試驗的結(jié)果再次說明無重大安全問題。在下一階段的隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅱa試驗中，雖然包含歐洲和美國28個地區(qū)的患者，但重大的不良事件導(dǎo)致Ⅱa試驗過早終止。治療組有6％的比例發(fā)生腦膜腦炎，在這部分病例中，72％發(fā)生免疫應(yīng)答，均在最后一次注射70d內(nèi)發(fā)生腦炎。起始都表現(xiàn)為意識障礙、頭痛和昏睡。預(yù)后變化多樣，66％的患者獲得完全恢復(fù)，其余的在數(shù)周時間內(nèi)繼續(xù)發(fā)展成持續(xù)的認(rèn)知功能障礙或者遺留有永久的局灶性神經(jīng)后遺癥。發(fā)生腦膜腦炎的機(jī)制目前還不清楚。據(jù)推測，加入的穩(wěn)定劑聚山梨醇酯－80可能是這一副作用的促發(fā)因素。對發(fā)生腦膜腦炎的死亡病例進(jìn)行尸檢，隨后的分析表明發(fā)生了明顯的T細(xì)胞反應(yīng)。提示除了B細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生抗體，激活的Th1和Th2細(xì)胞產(chǎn)生了預(yù)料之外的針對淀粉樣蛋白的細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

　　AD的被動免疫治療

　　2、1Bapineuzumab單克隆抗體Bapineuzumab單克隆抗體是一種定位于AβN端肽鏈的單克隆抗體。

　?、笃谠囼灡容^了ApoE4基因攜帶者和非ApoE4基因攜帶者的不同點(diǎn)。研究結(jié)果顯示ApoE4基因攜帶者和非ApoE4基因攜帶者的ADAS-Cog評分和DAD評分均沒有差異。淀粉樣蛋白量在治療組和安慰劑組間統(tǒng)計學(xué)上的差異，ApoE4基因攜帶者病例樣本和高劑量非ApoE4基因攜帶者病例樣本中腦脊液tau蛋白量減少。除此之外，腦萎縮等并沒有顯著改善。ApoE4基因攜帶者中15％的病例發(fā)生血管源性水腫，非ApoE4基因攜帶者中高劑量和低劑量組發(fā)生血管源性水腫的比例分別為9％和4％。在這些病例中，有2％發(fā)生血管源性水腫的患者出現(xiàn)癥狀。

　　盡管Bapineuzuma單克隆抗體對大腦病理學(xué)產(chǎn)物有靶向作用，改變了下游生物標(biāo)記物表達(dá)水平，但不能改善臨床癥狀和延緩疾病發(fā)展。根據(jù)Ⅲ期試驗的結(jié)果，輝瑞公司等于2012年8月宣布停止研發(fā)Bapineuzumab。

　　2、2Solaneuzumab單克隆抗體

　　Solaneuzumab單克隆抗體是一種針對Aβ肽鏈的單克隆抗體。與Bapineuzumab抗體相比，Solaneuzumab定位于溶解的Aβ，防止其沉積產(chǎn)生聚合。隨之而來的一系列臨床試驗評價它的安全性和療效。

　　Ⅲ期試驗分別進(jìn)行了2項獨(dú)立的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗（Expedition1和2），產(chǎn)生了2個重要的結(jié)果。其中每個試驗都包括了輕至中度癡呆患者。治療組的800例患者于每4周時間內(nèi)給予400mg，安慰劑對照組也納入了800例患者。通過Ⅲ期試驗，研究者發(fā)表了80周時間內(nèi)進(jìn)行認(rèn)知評分（ADAS11和ADAS14）和功能評分（ADCS-ADL和ADCS-iADL）測量的結(jié)果。在Expedition1試驗發(fā)現(xiàn)在輕度癡呆亞群有很好的治療效果后，Expedition_2改進(jìn)了分析方法，將ADAS-Cog14評分作為最主要的測量方法。治療組與安慰劑組相比在認(rèn)知減退上沒有差異。Expedition2試驗和兩項試驗合并的數(shù)據(jù)顯示輕度癡呆的患者可以顯著獲得功能評分的改善。以上試驗結(jié)果表明Solaneuzumab對于輕度癡呆的患者治療作用較好。

　　靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）

　　3、1Ⅰ期試驗IVIG是一種利用從全血分離出的免疫球蛋白治療各種免疫缺陷綜合征的方法。IVIG由天然的定位于寡克隆帶的多克隆抗體構(gòu)成，同樣也可與Aβ結(jié)合。有兩項試驗提示AD患者存在多克隆抗體的減少。

　　3、2Ⅱ／Ⅲ期研究（百特制藥的IVIG）

　　根據(jù)一項納入24例的Ⅱ期試驗提供的初始數(shù)據(jù)，AD合作研究組和百特制藥聯(lián)合進(jìn)行了一項為期18個月的針對共計390例的輕、中度癡呆患者的IVIG治療的雙盲、安慰劑對照試驗。大型的多中心的對多種生物標(biāo)記物的評估結(jié)果將會在近期發(fā)布，明確的指出IVIG是否具有治療AD的臨床實效。

　　總結(jié)

　　綜上所述，去除淀粉樣蛋白沉積或者延緩疾病進(jìn)展的免疫治療方案還不成熟。進(jìn)一步的研究集中在預(yù)防上，尋找導(dǎo)致疾病的遺傳學(xué)基因。類似于A4試驗?zāi)菢樱谄べ|(zhì)發(fā)生淀粉樣蛋白沉積的無癥狀高齡具有正常認(rèn)知功能的患者中使用單克隆抗體進(jìn)行治療，在預(yù)計出現(xiàn)AD癥狀前15年進(jìn)行治療?？紤]以上原因，作為臨床治療AD的目標(biāo)人群，已經(jīng)轉(zhuǎn)換為MCI或者被生物標(biāo)記物明確的早期AD人群，這部分人群有望通過免疫治療最大獲益。