“癡呆和癌癥一樣是人類最大的敵人之一”。然而，“目前我們還沒(méi)有完全了解大腦是如何發(fā)生癡呆的，1998-2011年期間101種癡呆藥物僅3種藥物成功上市”。這是英國(guó)前首相戴維·卡梅倫在全球癡呆后遺癥大會(huì)上所提到的。

　　阿爾茨海默病是最為常見(jiàn)的一類癡呆疾病，發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)，目前依然面臨上述挑戰(zhàn)。1901年阿諾斯·阿爾茨海默診治了收容院的一位51歲的名為AugusteDeter的女患者，報(bào)道為“關(guān)于大腦皮層的一種奇怪的疾病”。他指出該患者時(shí)間、地點(diǎn)定向力下降，“保留信息的能力嚴(yán)重受損”。

　　關(guān)于阿爾茨海默病的病理機(jī)制，我們了解多少？

　　當(dāng)Deter去世后，阿爾茨海默通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中含有“神經(jīng)纏結(jié)”和“沉積在大腦皮層的特殊物質(zhì)”——目前我們稱之為神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊，二者都是阿爾茨海默病的病理標(biāo)志。此后，關(guān)于上述損傷如何侵犯大腦的研究進(jìn)展很慢。直到二十世紀(jì)八十年代，一篇述評(píng)中總結(jié)到“阿爾茨海默病的病理和病因仍是一個(gè)未知的領(lǐng)域”。

　　現(xiàn)在關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)病存在三大假設(shè)。

　　最為流行的是淀粉樣蛋白假說(shuō)。該假說(shuō)依據(jù)阿爾茨海默尸檢所見(jiàn)的淀粉樣斑塊，淀粉樣蛋白直接毒害細(xì)胞、破壞神經(jīng)傳遞。這些細(xì)胞外斑塊由β分泌酶與γ分泌酶分解淀粉樣前體蛋白（APP）產(chǎn)生的不可溶性β樣淀粉樣蛋白（Aβ)肽結(jié)節(jié)。目前尚不清楚Aβ肽及其前體蛋白的正常功能，但Aβ肽在腦脊液循環(huán)，且在沉積為斑塊前產(chǎn)生毒性可溶性寡聚體或聚集體。

　　淀粉樣蛋白的作用來(lái)源于遺傳的假設(shè)有明確證據(jù)。家族性或早發(fā)性阿爾茨海默病患者中有3個(gè)基因編碼淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)環(huán)節(jié)：APP基因，其他基因?yàn)榫幋a與γ分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚發(fā)性阿爾茨海默病最常見(jiàn)的基因?yàn)?epsilon;4等位基因APOE，在腦內(nèi)與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。盡管人群中僅15%的患者攜帶ε4基因，約三分之二的阿爾茨海默病患者都是ε4攜帶者，通常認(rèn)為該基因促進(jìn)Aβ肽沉積為斑塊。

　　由于APP基因在21染色體的過(guò)表達(dá)，唐氏綜合征患者也是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)人群。相反的，預(yù)防β分泌酶分解APP的保護(hù)性基因突變將使Aβ產(chǎn)生下降，從而減少阿爾茨海默病的發(fā)生率。但是Aβ與腦萎縮無(wú)明顯性關(guān)系，且類早發(fā)阿爾茨海默病樣神經(jīng)退行性變患者中不易發(fā)現(xiàn)Aβ。

　　阿爾茨海默病另一個(gè)特征——神經(jīng)原纖維纏結(jié)，由不可溶性纖維蛋白tau引起。tau穩(wěn)定微管，從而進(jìn)一步維持相互聯(lián)系的神經(jīng)元軸突的穩(wěn)定。阿爾茨海默病患者中tau蛋白過(guò)度磷酸化，及tau過(guò)磷酸化是第二個(gè)假設(shè)發(fā)病基因。過(guò)磷酸化tau可弱化軸突，使其與微管不能連接，也可形成蛋白肌絲，后期形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)與神經(jīng)元喪失及認(rèn)知狀態(tài)的相關(guān)性較淀粉樣斑塊更為密切。

　　阿爾茨海默病的第三個(gè)也是最古老的假說(shuō)是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。阿爾茨海默病患者較無(wú)癡呆人群腦內(nèi)乙酰膽堿含量較少。通常認(rèn)為由于產(chǎn)生釋放乙酰膽堿至皮層的基底核退行性病變所致。細(xì)胞層面，通常認(rèn)為乙酰膽堿幫助完成長(zhǎng)程增強(qiáng)效應(yīng)，一種可能用于儲(chǔ)存記憶的改變神經(jīng)連接的方式。

　　另一神經(jīng)遞質(zhì)是在大腦皮層發(fā)現(xiàn)的與記憶和學(xué)習(xí)相關(guān)的谷氨酸，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)谷氨酸水平過(guò)高表達(dá)提示存在N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體的慢性激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷及由于興奮毒性導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。