哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（ColumbiaUniversityMedicalCenter，CUMC）和紐約州精神病學(xué)研究所（NewYorkStatePsychiatricInstitute，NYSPI）神經(jīng)科學(xué)家們進(jìn)行的新研究發(fā)現(xiàn)：一種能夠促進(jìn)大腦“垃圾處理”系統(tǒng)活動(dòng)的藥物，能夠降低阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)毒性蛋白質(zhì)的水平，并改善小鼠認(rèn)知。這項(xiàng)研究2015年12月21日在線發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)（NatureMedicine）》期刊。

　　“我們已經(jīng)識(shí)別出一種激活大腦垃圾處理系統(tǒng)的新方法，同時(shí)表明我們可以有效地使用一種藥物在小鼠模型中激活該系統(tǒng)并延緩疾?。òl(fā)展）”研究領(lǐng)導(dǎo)者、CUMC和NYSPI的病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授KarenE、Duff博士說(shuō)，“這有可能為阿爾茨海默病和許多其他神經(jīng)退行性疾病的治療開(kāi)辟新的途徑。”

　　研究中所用的藥物是咯利普蘭（rolipram），該藥物由于會(huì)導(dǎo)致惡心而不適和用于人類。不過(guò)，與其類似而不產(chǎn)生惡心副作用的藥物可能很快在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

　　咯利普蘭激活大腦垃圾處理系統(tǒng)，消除過(guò)多的Tau蛋白質(zhì)（發(fā)光紅點(diǎn)）

　　為了保持健康，大腦細(xì)胞必須不斷地清除老舊或受損的蛋白質(zhì)，這項(xiàng)工作由被稱為蛋白酶體（proteasome）的筒狀小分子復(fù)合物進(jìn)行。蛋白酶體將老舊和破損的蛋白質(zhì)作為垃圾處理，使它們得以循環(huán)再造為新的蛋白質(zhì)。在神經(jīng)退行性疾病（比如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病）中，被標(biāo)記為“摧毀”的蛋白質(zhì)會(huì)在大腦神經(jīng)元中積聚，暗示神經(jīng)元細(xì)胞的蛋白酶體受損。

　　使用轉(zhuǎn)基因小鼠，研究人員首次發(fā)現(xiàn)：tau——一種在阿爾茨海默病、額顳葉變性和其他腦病中積聚的蛋白質(zhì)——會(huì)粘貼到蛋白酶體并減緩上述蛋白質(zhì)處理過(guò)程。

　　“在異常蛋白質(zhì)積聚的疾病中，蛋白酶體出現(xiàn)了大問(wèn)題”該研究第一作者、CUMC病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)系助理研究科學(xué)家NaturaMyeku博士說(shuō)，“我們關(guān)于tau的工作表明，患病大腦中的蛋白酶體存在缺陷，無(wú)法處理蛋白質(zhì)。”

　　咯利普蘭治療激活了蛋白酶體，并且恢復(fù)蛋白質(zhì)處理過(guò)程。該藥物還將患病小鼠的記憶力提高到健康小鼠的水平。

　　咯利普蘭之前已經(jīng)在小鼠中進(jìn)行了測(cè)試，已知能夠改善記憶。但是新研究顯示了該藥物之前未知的功能：在蛋白酶體中產(chǎn)生物理改變，增加其活性。

　　“我們揭示了一種能夠通過(guò)它來(lái)激活蛋白酶體的機(jī)制”Myeku博士說(shuō)，“不過(guò)，我們還沒(méi)有獲得完整的圖景，不確定這些改變?nèi)绾问沟鞍酌阁w變?yōu)槟軌驈拇竽X中去除毒性蛋白質(zhì)的超級(jí)蛋白酶體。截至目前，令人激動(dòng)的是，我們知道大腦蛋白酶體可以修復(fù)，這將使我們能夠開(kāi)發(fā)出更好的藥物。”

　　以這種方式作用于蛋白酶體的藥物，應(yīng)該對(duì)任何由異常蛋白質(zhì)積聚而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病都有用，包括阿爾茨海默病、額顳葉變性、亨廷頓病和帕金森病。

　　Duff博士指出：“盡管已經(jīng)進(jìn)行了大量的工作，但我們?nèi)匀徊淮_定哪種形式的特定蛋白質(zhì)對(duì)大腦具有毒性。這使得治療神經(jīng)退行性疾病的藥物難以開(kāi)發(fā)。在阿爾茨海默病中，問(wèn)題是復(fù)合型的，因?yàn)榛颊叽竽X中可能積聚幾種類型的異常蛋白質(zhì)，包括淀粉樣蛋白、tau、α-突觸核蛋白和TDP43。我們認(rèn)為運(yùn)轉(zhuǎn)良好的蛋白酶體將能夠清除一切。”

　　“Duff博士團(tuán)隊(duì)激動(dòng)人心的研究推進(jìn)了我們對(duì)蛋白酶體系統(tǒng)的基本理解，提供了一種修復(fù)該系統(tǒng)的方法，并有可能緩解神經(jīng)退行性疾病的癥狀”美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院國(guó)家神經(jīng)疾病和腦卒中研究所項(xiàng)目主管負(fù)責(zé)人RodCorriveau博士說(shuō)道。