科學(xué)尚未打開“腦洞”

　　“我想使你們通過觀察嬰兒……”講臺上的愛麗絲50歲，是一名受歡迎的大學(xué)教授，然而現(xiàn)在，她忘詞了。她的嘴唇張開又合上，重復(fù)了幾次。“我就知道不該喝那杯香檳，”她打趣地將原因歸結(jié)為餐前酒。這時的她還沒有意識到，噩夢已經(jīng)開始。去年12月，電影《依然愛麗絲》將阿爾茨海默病患者的生活搬上銀幕。女主角愛麗絲是一個早發(fā)性阿爾茨海默病患者，從說話偶然性忘詞，到不認識自己的女兒、生活不能自理，愛麗絲的記憶在被慢慢地“偷”走。“我感到有東西徹底從我的腦子里消失了，我的生活正在離我而去。”在全世界范圍內(nèi)，像愛麗絲這樣的阿爾茨海默病患者已達到3600萬人。不過，和愛麗絲一樣，對這些人來說，甚至科學(xué)家還不清楚究竟是誰“偷走”了他們的記憶。

　　誰“偷走”了記憶

　　1906年，德國醫(yī)生阿羅伊斯·阿爾茨海默最先描述了一種病癥。這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，阿爾茨海默的一名女患者在51歲的時候出現(xiàn)了特殊的癡呆癥狀：健忘、幻覺、妄想，而且偏執(zhí)并有攻擊性。5年后這名患者過世，阿爾茨海默醫(yī)生對她的身體進行了解剖，結(jié)果非常令人震驚：她的大腦嚴重變小，皮層隨處可見棕色斑塊;與此同時，神經(jīng)纖維混亂如野草一般。阿爾茨海默醫(yī)生沒有想到，他的這一發(fā)現(xiàn)，持續(xù)聚集了科學(xué)家100多年的目光，并影響了成千上百萬人的生活。

　　在對大量類似病例的腦組織進行解剖研究后科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者的大腦都出現(xiàn)了萎縮和神經(jīng)細胞壞死的癥狀，而他們大腦內(nèi)部的β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維均產(chǎn)生病變。β-淀粉樣蛋白是淀粉樣斑塊的主要組成部分，它是大腦代謝的一種正常產(chǎn)物，會被大腦內(nèi)的酶清理掉，但阿茨海默病患者的大腦則出現(xiàn)了β-淀粉樣蛋白分泌過多、清潔工“小酶”來不及處理的狀況，最終積聚成淀粉樣斑塊，影響物質(zhì)的運載。而神經(jīng)纖維的纏結(jié)則是大腦內(nèi)神經(jīng)細胞之間運輸營養(yǎng)物質(zhì)和其他重要原料的微管出現(xiàn)了問題：一種穩(wěn)定微管的“Tau蛋白”對運輸起著重要的作用，但是在患者大腦中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“Tau蛋白”的異常。對阿爾茨海默病已有的研究大多是圍繞上述兩大病理特征展開的，科學(xué)家們希望從這里出發(fā)，叩開阿爾茨海默病的大門。不過，這扇門到現(xiàn)在為止還緊閉著。

　　早期的阿爾茨海默病患者會有輕度的記憶障礙，會忘掉熟悉的事情甚至最熟悉的人，并變得消沉、多疑。從發(fā)病到死亡，阿爾茨海默病的生命周期大概為8～10年，但也有些患者病程可持續(xù)15年以上。到了重度階段，大部分患者腦部皮層會嚴重損壞、出現(xiàn)明顯萎縮，患者將喪失語言、行走能力，甚至包括基本的吞咽能力。

　　科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦部出現(xiàn)膽堿神經(jīng)元缺失的狀況，而它和人的記憶形成有著很大的關(guān)聯(lián)。后續(xù)的臨床研究也證明，抗膽堿脂酶藥物可以在一定程度上改善阿爾茨海默病患者的記憶功能。目前，美國和歐洲阿爾茨海默病指南中公認有效的藥物有兩類，膽堿酯酶抑制劑就是其中一類，比如多奈哌齊、艾斯能等，適用于輕至中度阿爾茨海默病的癥狀。還有一種藥也對阿爾茨海默病的癥狀緩解起到一些作用，就是2002年英國批準的美金剛，它也只是改善癥狀的藥物，可用于中重度患者。美國羅斯坎普醫(yī)學(xué)研究所腦疾病高級治療戰(zhàn)略研究中心主任、中國科技大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心教授申勇告訴記者，“既有的這些藥，只能起到對癥狀緩解的作用，而且臨床上的不良反應(yīng)也很大。”

　　新藥研究的“墳場”

　　人類認識阿爾茨海默病百余年來，對它的研究進展一直非常緩慢。在既有藥物不理想的情況下，科學(xué)家們開始探尋新的藥物靶點，這仍主要依賴于既有的研究假說，其中主要的假說就是β-淀粉樣蛋白的聚集和淀粉樣斑塊形成。科學(xué)家試圖通過尋找各種抗體藥物，用以減少其在大腦內(nèi)的沉積，以延緩或者減輕阿爾茨海默病的發(fā)展。

　　2014年1月23日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》宣告，跨國藥業(yè)巨頭強生和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的一種針對β-淀粉樣蛋白的抗體藥物巴匹珠單抗的3期臨床試驗失敗?？茖W(xué)家和公眾對于巴匹珠單抗抱有很大的希望，曾一度認為它距離攻克阿爾茨海默病只差一步。臨床前數(shù)據(jù)也顯示，巴匹珠單抗可以活化具有吞噬能力的神經(jīng)小膠質(zhì)細胞，從而導(dǎo)致斑塊消除。在規(guī)模龐大的臨床試驗中，樣本涉及2552人，其中1221人可能有罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險——因為他們攜帶著一種危險的基因，而這種基因有可能促進淀粉斑塊的出現(xiàn)。然而，累計78周的對照研究結(jié)果卻顯示，巴匹珠單抗并未改善阿爾茨海默病海默病患者的認知和生活能力，其效果與安慰劑差不多。而在安全性方面，服用者還出現(xiàn)了腦水腫，其程度隨巴匹珠單抗劑量增加而增加。

　　這一研究結(jié)果讓整個業(yè)界唏噓不已。不過，業(yè)內(nèi)人士似乎已習(xí)慣了這樣的結(jié)局。2012年，禮來公司研發(fā)的索拉珠單抗也在III期臨床試驗止步。之前，人們同樣充滿期待。緊隨其后，羅氏公司研發(fā)的單抗Gantenerumab也在迅速通過Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗后以悲慘結(jié)局而收尾。其他一些靶點甚至已經(jīng)被科學(xué)家們所放棄。例如，針對γ-分泌酶靶點的新藥甚至在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)可引發(fā)癌癥。科學(xué)家在探討了諸多新藥研究失敗的原因后認為，β-淀粉樣蛋白只是開啟了阿爾茨海默病早期的癥狀，而后續(xù)的一系列病理過程將不再依賴于它;就像一根火柴點燃了柴火，后面即使去除火柴，也起不到阻止燃燒的作用。當然，這也只是一種猜測。

　　阿爾茨海默病治療藥物研制的不斷失敗，讓不少人將這一世紀頑疾稱為投資的“墳場”。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)國家重點實驗室和腦科學(xué)研究院教授鐘春玖說，“2003年以后，沒有一個針對阿爾茨海默病治療的藥物成功上市。在西方，一個新藥從研發(fā)到進入臨床至少需要十多億美元，耗時長達10年。由于風(fēng)險太大，許多制藥巨頭都開始收縮阿爾茨海默病的戰(zhàn)線。很多大的藥企，如葛蘭素史克、輝瑞，都在一些場合表達過對阿爾茨海默病新藥研發(fā)的失望。”2013年發(fā)布的《阿爾茨海默病報告》顯示，從1998到2011年，藥物研發(fā)商已取消或終止101個阿爾茨海默病藥物臨床開發(fā)項目，藥物研發(fā)的成功/失敗比為1：34。

　　申勇也在阿爾茨海默病的藥物研究上遭遇了多次失敗，他參與的其中一次研究損失高達上億美元。“作為一名研究疾病的醫(yī)學(xué)科學(xué)家，最終目的是要解決病人的痛苦。”盡管如此，他仍保留著在這一領(lǐng)域工作的熱情。

　　拯救未來的計劃

　　“我總以為母親永遠不會老去，她是鐵打的、堅不可摧的。她的記憶力曾經(jīng)如同高效數(shù)據(jù)庫，能隨口說出幾年前的經(jīng)濟統(tǒng)計數(shù)據(jù)，不用查閱任何資料。實在難以想象，曾經(jīng)睿智能干的母親已患上癡呆癥。”在《在金魚碗里游泳》一書中，英國前首相瑪格麗特·撒切爾之女卡羅爾·撒切爾詳述了昔日“鐵娘子”晚年的生活細節(jié)，從曾經(jīng)的叱咤政壇到晚年生活不能自理，不免讓人感慨。

　　在全球范圍內(nèi)，阿爾茨海默病患者的人數(shù)越來越多。根據(jù)美國阿爾茨海默病協(xié)會的統(tǒng)計，如今全球的阿爾茨海默病患者數(shù)量達3600萬人。有預(yù)測顯示，到2050年，這一數(shù)據(jù)將增長4倍。

　　阿爾茨海默病給各國帶來巨大的疾病負擔。據(jù)統(tǒng)計，在2010年，全球在癡呆癥上的社會成本就已高達6040億美元。因此，越來越多的國家開始將阿爾茨海默病的研究與防治提升到國家計劃層面。2011年1月4日，美國總統(tǒng)奧巴馬簽署了國家阿爾茨海默病計劃草案，這一計劃的第一大目標就是爭取在2025年有效預(yù)防阿爾茨海默病，其中包括擴大現(xiàn)有的研究范圍及研究病征的早期表現(xiàn)。隨后，一系列預(yù)防性試驗和流行病學(xué)篩查在相繼開展，而歐洲和日本亦有相關(guān)計劃在醞釀中。隨著越來越多的科學(xué)家開始探尋新的方法來應(yīng)對阿爾茨海默病，最新的科學(xué)進展也給人們帶來新的希望。2015年3月《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表的一項研究，講述了他們用超聲波來治療阿爾茨海默病的實驗。來自昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨(JürgenGtz)教授以及他的團隊，利用超聲波達到了對小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白清除的功效。

　　血腦屏障是大腦血管壁上的一層緊密細胞鏈接，它就像一堵“城墻”，可以保護大腦抵御感染、毒素以及其他來自外界的威脅。不過，這一屏障的存在，也使得藥物很難抵達大腦并起作用。而超聲微泡造影劑可以完成這個任務(wù)。人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以利用微泡在超聲介導(dǎo)下的空化效應(yīng)靶向傳輸基因或藥物，達到治療疾病的目的。“這是令人振奮的研究。”斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科醫(yī)師杰拉爾德?格蘭特非?？春眠@種進行腦病研究的手段，“我們一直思考著打開血腦屏障，作為把藥物輸入大腦的一條途徑。”

　　不過，藥物的有效性需要進一步的臨床檢驗。“盡管人和老鼠的基因只有5%的差異，但在中樞神經(jīng)領(lǐng)域，在小鼠上表現(xiàn)出來的成功，進入臨床仍然有可能會失敗。”申勇提醒道。

　　已有研究證實，在阿爾茨海默病診斷之前的10年甚至更早，人的腦內(nèi)就已出現(xiàn)顯著改變。那么，尋找到早期干預(yù)靶點或者相應(yīng)的標志物成為眾多科學(xué)家努力的目標。申勇的研究將靶點定為腫瘤抑制因子，這是一種炎癥因子。申勇發(fā)現(xiàn)，在患者腦中，腫瘤壞死因子顯著增加，并會加重患者腦內(nèi)炎癥的情況。有很多藥物可以抑制炎癥，但在血腦屏障面前卻“無孔可入”。而近些年來重新受到世界關(guān)注的沙利度胺，卻可以輕易的穿過這道屏障，并起到抑制腫瘤壞死因子的作用。

　　沙利度胺是德國制藥商格蘭泰公司20世紀50年代推出的一種鎮(zhèn)靜劑，一度因為對孕婦的不良影響，而令世界心驚膽戰(zhàn)，曾給社會帶來上萬例海豹肢畸形兒的恐懼。不過，近些年來，沙利度胺在抑制腫瘤上的作用開始被發(fā)現(xiàn)。申勇實驗組曾給阿爾茨海默病小鼠長期注射該藥，并發(fā)現(xiàn)老鼠腦子里的淀粉樣斑塊會顯著下降。“目前改造的藥物已經(jīng)進入臨床二期，礙于它的副作用，我們想對它的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行化學(xué)修飾改造。”申勇說。既有的一切努力都是為了尋找新的靶點。老藥新用或改造，成為阿爾茨海默病早期干預(yù)的一個方向。“老藥在臨床上已得到證明，使得其安全性有很大的保障。”鐘春玖說。

　　單靶點的效率不高的現(xiàn)實，讓越來越多的學(xué)者認為阿爾茨海默病應(yīng)該選擇“雞尾酒”式的多靶點治療，這類似于在癌癥和艾滋病上采用的辦法。

　　在65歲之后每增加5歲，阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險就會增加一倍，如果能夠在這段時間里延緩該病的發(fā)生，意味著就將發(fā)病風(fēng)險減少一半。“通過早期或者更大規(guī)模人群的篩查來尋找標記物的線索，使得阿爾茨海默病的應(yīng)對具有了更多的可能。”鐘春玖說。

　　中國是阿爾茨海默病的高發(fā)國。英國倫敦國王學(xué)院精神病學(xué)研究所教授馬丁·普林斯(MartinPrince)在2014阿爾茨海默病國際大會上指出，全球每年新診斷阿爾茨海默病的770萬例患者中，約有一半來自中國。對于已經(jīng)進入老年社會的中國，作為一種勢頭兇猛的慢性病，阿爾茨海默病潛在的威脅很大，有可能成為“老年中國”的頭號敵人，使未來的中國不堪重負。

　　然而，“在應(yīng)對阿爾茨海默病上，國內(nèi)的科研力量還沒有做好準備。”鐘春玖說，2013年，全球阿爾茨海默病年會在波士頓召開，“到會的科學(xué)家有4000多，來自中國大陸的卻不到30個。”有業(yè)內(nèi)專家向記者表示，“國內(nèi)核心骨干隊伍還很小，距離國際前沿水平有很大差距。”而在研究經(jīng)費上，既有的資金支持則非常零散。鐘春玖說，“應(yīng)對一個重大疾病，需要上升到國家層面，給予更多的支持，其中包括新藥審批方面政策的相應(yīng)調(diào)整。”

　　修女研究：優(yōu)雅老去的秘訣

　　1986年，因少年時期成功養(yǎng)殖了100只母雞而對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生興趣的大衛(wèi)·斯諾登，將他的目光瞄向了美國圣母學(xué)校修女會的678位修女。這名年輕的流行病學(xué)博士，試圖從這一特殊人群中尋找有關(guān)衰老與疾病的規(guī)律，好讓自己在大學(xué)里謀一個終身教職。他當時并沒有想到，這個“修女研究”最終持續(xù)了10年之久，并使他收獲了卓越的學(xué)術(shù)聲譽。

　　選擇修女群體作為研究對象，是斯諾登的一個聰明而討巧的決定。此前，也有人研究過教育水平與晚年健康狀況之間的關(guān)系，但常規(guī)研究對象有很多其他變量的干擾，結(jié)論有許多爭議。與“俗人”們的生活不同，宗教團體有嚴密規(guī)范的生活方式及豐富的歷史記錄，團體成員經(jīng)常有類似的生活規(guī)律，因此，研究者可以就疾病與健康的相關(guān)因素做強有力的比較。修女們的生活史甚至更加一致，她們不抽煙、禁欲、有相似的工作與收入，在大半輩子里都接受相似的醫(yī)療照顧。而且，這些修女一輩子都屬于她們的修會，她們的檔案被完整地保留在檔案柜中，包括發(fā)愿入會修女們的名冊、高中成績單、照片、自傳、死亡記錄，以及其他描述修女們從童年到成年后期的各種詳盡記錄。

　　現(xiàn)有的檔案說明，受過良好教育的修女在任何一個年齡層都有比常人較低的死亡率，但沒有人知道，為何教育與健康的晚年(能夠自理的生活)會有如此強的關(guān)聯(lián)?修女研究要問的是，為什么有些修女能夠優(yōu)雅地老去，持續(xù)教書與服事一直到八九十歲，甚至超過一百歲，都還維持完好的心智功能，而其他一直都過著相似生活的修女，卻會忘記自我，忘記自己最親近的朋友、親人，到最后甚至與身邊的世界完全失去聯(lián)系。

　　從1986年開始，斯諾登每年對修女們進行一次腦力測試，包括記憶力、識別能力、時間感、方向感等和身體檢查。他還邀請修女們在過世后捐出她們的大腦，用于解剖研究。最終，他得到了678個大腦樣本。修女們做出這一決定并非易事，正如史瑞塔修女所說的，“身為修女，我們做了不生小孩的困難決定，但是經(jīng)由捐贈大腦，我們可以幫助揭開阿爾茨海默病的謎團，而能夠以不同的方式給予未來的世代生命。”

　　人類大腦是有無限潛能的

　　健康成年女性的大腦一般重1100～1400克，而阿爾茨海默病人的腦部一般會變小，萎縮至1000克以下，因為疾病破壞了腦組織。阿爾茨海默病的病理特征有淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。德國科學(xué)家定義了阿爾茨海默病的6個腦部病理發(fā)展階段：0表示很少的斑塊與纏結(jié)，從1至6級損傷逐漸加重。他們發(fā)現(xiàn)，有些人其實20多歲的腦部就有了阿爾茨海默病的跡象，但可以在癥狀不明顯的情況下逐漸發(fā)展50年，直到變得很嚴重。

　　研究中，斯諾登追蹤了一對二戰(zhàn)時期從德國逃難來到美國的修女瑪利亞與朵瑞。兩位修女在二十幾歲之前，幾乎擁有平行的人生，但從抵達美國的第一年開始，她們的經(jīng)歷就截然地分道揚鑣。瑪利亞斷斷續(xù)續(xù)地在小學(xué)工作，但大多時間都是做裁縫;而朵瑞收獲了兩個碩士學(xué)位和一個博士學(xué)位，職業(yè)生涯從小學(xué)老師升到校長，最后成為大學(xué)教授?，斃麃営?3歲時已經(jīng)患上了嚴重的阿爾茨海默病，誰都不認識，最終因肺部感染死去;而朵瑞修女在那一年剛剛結(jié)束在非洲的工作回來。

　　盡管較低的教育程度與阿爾茨海默病有關(guān)聯(lián)，但實際上，只有完全沒有受過大學(xué)教育的人，患該病的風(fēng)險才會提高。因此，斯諾登認為，對于普遍擁有大學(xué)學(xué)歷的修女而言，這一點并不是關(guān)鍵因素。很快，斯諾登又了解到，瑪利亞修女在來到美國后，由于語言障礙，有長期的抑郁史，晚年嚴重的生活不能自理。相比之下，朵瑞修女一直活在樂觀浪漫的情緒中。根據(jù)進一步研究，他得出結(jié)論：15%～40%的阿爾茨海默癥病人都有抑郁癥，抑郁癥患者得阿爾茨海默病的風(fēng)險是一般人的1.8倍。而樂觀的正面情緒可以長壽并避免阿爾茨海默病的發(fā)生。

　　在解剖瑪利亞修女大腦時，斯諾登更有了吃驚發(fā)現(xiàn)：她的大腦只有2級也就是輕微損傷。而另一位擁有碩士學(xué)位的修女柏娜，一輩子教了21年小學(xué)和7年高中，85歲去世時腦部重量只有1020克，是修女中唯一病理解剖評價為最嚴重的6級，但她在生前年度測試的各項評分都十分正常，沒有癥狀。在大腦嚴重受損的情況下，柏娜修女依然保持完好心智的原因或許在于——根據(jù)她生前的核磁共振造影發(fā)現(xiàn)，她的大腦有多到超乎常人的灰質(zhì)?；屹|(zhì)由大量神經(jīng)元聚集組成，是大腦對信息進行深入處理的部位。這么多神經(jīng)元的存在，彌補了大腦受損那一部分的功能。通過對更多大腦樣本的解剖，斯諾登發(fā)現(xiàn)，大腦損傷嚴重的修女，有三分之一生前都沒發(fā)病。在96～100歲之間死亡的大腦，還有40%幾無損傷。因此，他得出結(jié)論，阿爾茨海默病并非老化的必然結(jié)果。這暗示著，人類大腦是有無限潛能的，不能只靠病理就做結(jié)論，生活的其他因素可以在阿爾茨海默病數(shù)十年的發(fā)展歷程中起到阻止作用。

　　多念書給你的孩子聽，以及規(guī)律的運動——最好是走路

　　“我在1913年5月24日，出生在威斯康星州，奧克萊爾鎮(zhèn)，并在圣湛思堂受洗。”“那是在閏年1912年，2月28日到29日之間的午夜前半小時，我成為我原名希達·霍夫曼的母親與名為奧圖·施密特的父親的第三個孩子，開始了我從出生到死亡的旅程。”這是兩名修女自傳的第一句話。從文學(xué)性上，你或許很難說哪個寫得更好，但它們對于阿爾茨海默病的研究者來說，卻傳達出截然不同的信息。每名修女在20多歲加入修會后都寫過一份或多份自傳，保存在教會的檔案中。這成了斯諾登絕好的研究材料。研究者們用兩個標準去評估，一是概念密度，即每10個單詞中概念的使用數(shù)量，它標志著教育程度、知識的廣泛與閱讀理解能力;二是語法復(fù)雜度，這與大腦的工作記憶容量有關(guān)。要寫出語法復(fù)雜的復(fù)合句，你必須同時在大腦里保有許多元素，加以排列組合，直到所有元素都協(xié)調(diào)完成，否則一連串聯(lián)結(jié)的思緒，隨時都有可能在你寫完一個句子前就中途遺失。

　　斯諾登發(fā)現(xiàn)，修女自傳中概念密度的水平和晚年的腦力測試水平成正比，患阿爾茨海默病的修女在患病前寫下的文字都是低概念密度的。這個研究結(jié)果令他目瞪口呆：一個人在20多歲時寫下的文字，可以預(yù)示50多年后——她們年老時的認知水平，判斷她們是否會遇到認知上的問題。也就是說，簡單的從評估她們早期的自傳，就能預(yù)測她們60年后誰會得阿爾茨海默病，而且準確率高達90%。

　　當1996年斯諾登的這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在著名的《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(JAMA)后，他收到了許多人的來信。父母們問他，是否該放莫扎特的音樂給他們的寶寶聽，還是給他們買昂貴的教育玩具;禁止他們看電視，讓他們早早接觸電腦……他統(tǒng)一回復(fù)說：念書給你的孩子聽。盡管人類大腦一生中都在不斷變化生長，但大部分的成長都發(fā)生在生命的最初幾年。而提高概念密度的兩個關(guān)鍵決定因素——詞匯量與閱讀理解力的最佳方式，就是從小開始，念書給孩子聽。

　　根據(jù)斯諾登的研究，還有一些小貼士可以預(yù)防或延緩阿爾茨海默病的到來：

　　只有34%的人同時有阿爾茨海默病和中風(fēng)，但當一個人已經(jīng)有阿爾茨海默病的腦部損傷時，小中風(fēng)會啟動失智癥狀的出現(xiàn)。預(yù)防腦卒中，可以補償阿爾茨海默病的損傷。對于阿爾茨海默病初期癥狀的人，建議服用葉酸、維生素C和維生素E，以及經(jīng)醫(yī)師開具處方的抗炎藥物。最后一點便是，規(guī)律的運動(最好是走路)，可以保護你的大腦——什么時候開始運動都不遲。

　　里根總統(tǒng)“說出來”的癡呆

　　2004年6月6日，在美國西海岸“天使之城”洛杉磯的家中，美國前總統(tǒng)里根走完了人生的最后旅程，陪伴在側(cè)的是他的妻子南希和他們的一雙子女。之前的十幾年里，家人們見證了與阿爾茨海默病苦斗的里根從“無所不知”到“一無所知”的漫長歷程。羅納德·里根是美國歷任總統(tǒng)中唯一一位演員出身的總統(tǒng)，他也是一名偉大的演講家。在踏入政壇前，里根從事過體育廣播、專欄作家、勵志講師等職業(yè)，并且是美國影視演員協(xié)會的領(lǐng)導(dǎo)人。他的演說風(fēng)格高明而極具說服力，被譽為“偉大的溝通者”。

　　1994年，里根宣布自己被診斷患有阿爾茨海默病，在隨后的歲月里，疾病慢慢地摧毀了他的腦力。在里根還較為清醒的時候，他曾經(jīng)通過手寫信件向美國人民說明他的健康狀況。他在信中寫道：“我衷心希望這能進一步提高人們對阿爾茨海默病的警惕。也許，這會促使人們?nèi)ジ玫乩斫忸净即瞬〉膫€人和家庭。”里根以他自身的經(jīng)歷，提高了美國社會對阿爾茨海默病的認知。“記憶中的橡皮擦”——阿爾茨海默病是一種起病隱匿、進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病?，F(xiàn)有的診斷方式主要有磁共振成像、頭顱CT、脊髓抽液等。盡管醫(yī)學(xué)專家們一直在不懈努力，但現(xiàn)有技術(shù)均無法在阿爾茨海默病尚處萌芽之時將其確診，早期診斷一直是阿爾茨海默病面臨的難題。

　　里根生前不可能想到的是，時至今日，他又為阿爾茨海默病防治事業(yè)做出了一份貢獻。不過，卻是用一種完全出人意料的方式。

　　近日，美國亞利桑那州立大學(xué)言語聽覺科學(xué)教授維薩·貝里沙(VisarBerisha)在其發(fā)表于《阿爾茨海默病雜志》上的文章中提出：有朝一日將可利用言語的變化，在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者出現(xiàn)臨床上可察覺的癥狀之前，就預(yù)測出這些疾病的發(fā)生和發(fā)展。而貝里沙團隊主要的實驗研究對象，就是里根總統(tǒng)生前的發(fā)言稿。研究人員發(fā)現(xiàn)，在里根的兩屆任期內(nèi)，亦即早在1994年醫(yī)生確診其患病多年之前，他的言語模式就發(fā)生了微妙的變化，而這種變化或與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)。早在里根成為美國年齡最大的當選總統(tǒng)之前，他的精神狀態(tài)就已經(jīng)是一個政治問題了。對手們常指稱他在發(fā)言中前后矛盾、忘記人名以及心不在焉的狀態(tài)可能與癡呆癥有關(guān)。1984年，里根在與副總統(tǒng)沃爾特·蒙代爾的首場總統(tǒng)競選辯論中的糟糕表現(xiàn)令人再次質(zhì)疑其腦功能。1988年發(fā)表的一項研究就提示，在與吉米·卡特和蒙代爾辯論期間，里根存在一定程度的認知功能損害，但作者申明，他們的發(fā)現(xiàn)并不能作為充分的證據(jù)，來說明里根不具備判斷政策和做出決定的能力。

　　此前已有研究表明，隨著阿爾茨海默病病情的發(fā)展，患者言語中使用“那個”等非特有性詞匯及重復(fù)詞語的頻率均有變化?；颊叩恼J知功能往往早在發(fā)生急劇衰退的多年之前就已經(jīng)在不知不覺中變?nèi)趿?。只是在曾?jīng)的補償性策略(如依賴于反復(fù)排練措辭和選擇使用簡單的詞匯)不再奏效以后，患者才再也無法掩飾自己的認知缺陷。在研究中，貝里沙利用一種新方法，可以從講話稿中提取出衡量言語復(fù)雜性的關(guān)鍵特征，他們通過對里根在任期間舉辦的全部46場新聞發(fā)布會與老布什總統(tǒng)(老布什未患有阿爾茨海默病，因而作為對照)主持的101場會議的發(fā)言稿進行比較，評估了兩位前總統(tǒng)發(fā)言模式的改變。

　　研究人員通過特殊的算法來檢測二人言語中難以被感知的細微變化，他們利用總統(tǒng)的檔案數(shù)據(jù)，對其發(fā)言中的關(guān)鍵詞進行了提取整理，這些詞匯均與阿爾茨海默病引發(fā)的認知減退相關(guān)。然后，研究人員借助自然語言處理和統(tǒng)計信號處理技術(shù)，利用回歸分析等方式對數(shù)據(jù)加以處理。分析結(jié)果表明：相比于總統(tǒng)任職初期，里根在任職末期言語中無意義的補充詞(如well、actually等)及非特有性詞匯(如something、anything等)的使用頻率均有所增加，而特有詞匯的使用則相應(yīng)減少，但在老布什總統(tǒng)的發(fā)言中并未發(fā)生類似變化。值得注意的是，1986年間，在某些政黨交鋒的時刻，里根總統(tǒng)常以“我想不起來”“我不記得”等這類含糊不清的答案來回應(yīng)對手。現(xiàn)在看來，他的回應(yīng)很可能是真心話而非玩弄政治語言。

　　此前已有其他研究結(jié)果顯示，隨著病情發(fā)展，阿爾茨海默病患者書面作品的語言復(fù)雜性會發(fā)生變化。貝里沙團隊則驗證了阿爾茨海默病患者對問題做出應(yīng)答的方式，隨著疾病的發(fā)展同樣發(fā)生了改變。貝里沙對記者表示，他們還將開展一系列后續(xù)研究，以確定這一新方法能否獨立完成阿爾茨海默病早期診斷。在他看來，此項研究的最大難點是數(shù)據(jù)的可用性。研究者需對阿爾茨海默病診斷方法有較深入的了解，并獲得患者的長期言語記錄，這在實際操作過程中具有很大的難度。這也是貝里沙選擇里根總統(tǒng)做為研究對象的理由，因為里根是他所能找到的唯一一位可以公開獲取其長期發(fā)言記錄的進行性癡呆癥患者。他之所以選擇老布什總統(tǒng)作為另一個研究對象，是因為要進行有效對比。年齡和時代非常重要，它們會影響語言的表達。里根就任總統(tǒng)時69歲，而布什是64歲，他的就任年齡與里根最為接近，且布什是里根之后的繼任總統(tǒng)，二人在任的時代也大致相近。

　　今后，言語變化測試或?qū)⒊蔀橐环N有價值的非侵入性神經(jīng)系統(tǒng)疾病檢測方式。它利用傳感器和相應(yīng)算法，實現(xiàn)對生理信號微小變化的高效采集，另外，通過將傳感器集成于移動終端，醫(yī)療專家們將來能夠在更廣闊的領(lǐng)域發(fā)揮作用。生活中，口語表達被多種神經(jīng)障礙所影響，因此言語變化測試將有機會被應(yīng)用于多種言語和疾病形式。據(jù)貝里沙介紹，除了阿爾茨海默病，他的團隊還和梅奧診所密切合作，共同探索針對于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷方式，他們希望能最終形成一種診斷模式，讓醫(yī)生們在日常診療中完成對患者言語樣本的定期采集，并在日后進行可靠的分析。

　　言語聽覺科學(xué)是一門新興的交叉學(xué)科，涉及言語語言病理學(xué)、聽力學(xué)、信息技術(shù)與電子工程學(xué)等多學(xué)科內(nèi)容，該領(lǐng)域的進步將為生命科學(xué)、心理與認知科學(xué)等諸多研究領(lǐng)域提供全新的科學(xué)實驗與觀測方法。如今，國內(nèi)外言語聽覺科學(xué)領(lǐng)域的研究大都著力發(fā)揮多學(xué)科交叉的綜合優(yōu)勢，圍繞計算機聽覺、語音信號處理、口語信息處理等領(lǐng)域的若干問題，開展基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究。貝里沙的早期研究方向是電子工程，他能夠在阿爾茨海默病早期診斷研究中取得突破，得益于亞利桑那州立大學(xué)重視院系間交流合作的傳統(tǒng)。

　　電子信息技術(shù)的有效運用往往會大幅提高其他領(lǐng)域研究的效率和精確度，起到“四兩撥千斤”的效果。例如，在震驚全國的悍匪周克華案件偵破過程中，為追蹤其行跡，長沙警方共緊急抽調(diào)了1000名“視頻偵查民警”，花費兩個月時間觀看了將近30萬G的監(jiān)控視頻。而最新研發(fā)的視頻智能分析技術(shù)可代替人眼、人腦對監(jiān)控視頻進行分析，極大縮短視頻偵查的整體時間。

　　同樣，如果想通過錄下患者每次就診時與醫(yī)生的談話并進行分析，來實現(xiàn)阿爾茨海默病的早期診斷，言語聽覺科學(xué)必須獲得來自電子信息技術(shù)領(lǐng)域強有力的支撐。貝里沙研究團隊成員、華裔研究生焦祎姍對記者表示，“言語聽覺科學(xué)主要研究人類的語言、聽覺及相關(guān)障礙，將信號處理和機器學(xué)習(xí)等技術(shù)引入傳統(tǒng)聽說研究領(lǐng)域，可以從另一個角度解決問題或者提高效率。”

　　阿爾茨海默病早期診斷技術(shù)意義非凡卻迷霧重重，如今，一批又一批探秘者為此行走在不同的路徑上。