在2002年中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)的綜述報(bào)告和老年藥學(xué)專業(yè)分會(huì)報(bào)告中，對(duì)老年病的研究涵蓋了心血管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病等多種老年常見病、多發(fā)病，其中對(duì)老年癡呆癥(AD)的研究成為本次大會(huì)的一個(gè)熱點(diǎn)。

　　基礎(chǔ)與臨床研究仍需深入

　　中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所杜貴友研究員在綜述報(bào)告中介紹，AD臨床上以進(jìn)行性退行性神經(jīng)病、精神行為改變?yōu)橹饕卣?，至今發(fā)病機(jī)理不明。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙、β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及基因突變等因素在AD的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。

　　已有研究表明，AD在神經(jīng)病理學(xué)方面有以下特征：老年斑：其核心為淀粉樣肽，周圍是大量的異常磷酸化的微管相關(guān)蛋白―tau蛋白成分;神經(jīng)纖維纏結(jié)：由成對(duì)的螺旋絲在神經(jīng)元內(nèi)積累而成，由過(guò)度磷酸化tau蛋白組成;其他：空泡變、神經(jīng)元軸索和突觸異常及星狀或角質(zhì)細(xì)胞增生等。目前，有各種假說(shuō)從不同的方面對(duì)其發(fā)生及發(fā)展進(jìn)行了推測(cè)，較為肯定的有基因假說(shuō)、神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙假說(shuō)、β-淀粉樣蛋白假說(shuō)、代謝紊亂假說(shuō)、自由基損傷假說(shuō)、神經(jīng)元凋亡及免疫炎癥假說(shuō)。大量研究表明，AD是多病因及其相互作用的結(jié)果，各種AD相關(guān)基因及非基因因素共同促成了其發(fā)生和發(fā)展。

　　對(duì)于AD的研究方法，杜貴友研究員說(shuō)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)造型方法如腦缺血實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型與AD的臨床表現(xiàn)有一定的相關(guān)性，如一些神經(jīng)遞質(zhì)的變化與人相似，但動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶障礙與人有本質(zhì)不同。動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶障礙模型是短暫、低等和簡(jiǎn)單的，而人的學(xué)習(xí)記憶障礙是進(jìn)行性、長(zhǎng)期、高級(jí)和復(fù)雜的。因此，動(dòng)物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果只能作為參考。

　　開發(fā)治療血管性癡呆藥物

　　作為一種慢性大腦退行性病變，AD至少可分為三種，即老年性癡呆、血管性癡呆(VD)和兩者并存的混合性癡呆。VD是由于各種類型的腦血管病所致的認(rèn)知功能損害綜合征，它由腦缺血引發(fā)，而腦缺血可導(dǎo)致一氧化氮合成酶(NOS)陽(yáng)性神經(jīng)元的變化，并誘發(fā)神經(jīng)元凋亡。目前，臨床上尚無(wú)可以治愈的特效藥物。為開發(fā)治療VD的藥物，天津武警醫(yī)學(xué)院中心實(shí)驗(yàn)室齊剛等人進(jìn)行了絞股藍(lán)總皂苷(GP)對(duì)VD導(dǎo)致的海馬NOS陽(yáng)性神經(jīng)元和DNA、RNA損傷的保護(hù)作用研究。

　　一氧化氮(NO)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起信使和遞質(zhì)樣作用，適量的NO對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，NOS陽(yáng)性神經(jīng)元能抵御某些神經(jīng)毒素的毒害，但腦內(nèi)NO的過(guò)量釋放對(duì)其周圍神經(jīng)元又有毒性作用。觀察生成的NO的專一合成酶NOS，可間接了解NO在組織中的分布。齊剛等人建立了大鼠血管性癡呆模型后研究發(fā)現(xiàn)，VD組大鼠在飼養(yǎng)四周后海馬內(nèi)NOS陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)明顯減少，分析可能與缺血早期NOS大量表達(dá)產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性作用的NO有關(guān)。而GP組海馬內(nèi)的NOS陽(yáng)性神經(jīng)元表達(dá)與正常對(duì)照組相似，表明GP可保護(hù)海馬內(nèi)NOS陽(yáng)性神經(jīng)元免受大量的NO所導(dǎo)致的遲發(fā)性神經(jīng)元壞死。這一保護(hù)作用可能與其抑制由NO產(chǎn)生大量羥自由基與二氧化氮自由基有關(guān)。

　　一般認(rèn)為，海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)為腦缺血再灌注的易損區(qū)，腦缺血再灌注可導(dǎo)致細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子水平增高，激活鈣/鎂依賴的核酸內(nèi)切酶，將DNA切割成大小不一的寡核苷酸片段，這是神經(jīng)元凋亡的重要特征之一。研究結(jié)果顯示，VD組海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)DNA和RNA含量降低。而GP對(duì)VD大鼠海馬具有保護(hù)作用，減少了缺血再灌注對(duì)海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)DNA和RNA的影響。這一研究為進(jìn)一步揭示GP防治VD的作用機(jī)理，為開發(fā)治療藥物提供理論依據(jù)。

　　構(gòu)建AD模型用于發(fā)病機(jī)理及藥理學(xué)研究

　　目前研究發(fā)現(xiàn)，線粒體缺陷與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其中AD患者體內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅳ(即細(xì)胞色素氧化酶，簡(jiǎn)稱COX)的異常較為明顯特異。COX活性在AD患者血小板、培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞及腦中顯著下降，編碼其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亞基的mR-NAs在AD患者顳葉、海馬等腦區(qū)的表達(dá)顯著下降;線粒體基因編碼COXⅠ、Ⅱ亞基的CO1和CO2基因發(fā)生高頻點(diǎn)突變。因此，COX的缺陷被認(rèn)為可能是AD原始而特異的改變，通過(guò)一系列機(jī)制引發(fā)腦內(nèi)病理改變和行為異常。疊氮鈉是COX的特異性抑制劑，有報(bào)道，長(zhǎng)期、緩慢地給予疊氮鈉可導(dǎo)致動(dòng)物腦內(nèi)COX活性下降并引發(fā)學(xué)習(xí)障礙。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥理研究室張?zhí)m等人進(jìn)行了疊氮鈉致AD大鼠模型的構(gòu)建，并研究了其腦內(nèi)膽堿及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的改變。

　　AD患者基底前腦膽堿能神經(jīng)元缺失后神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿減少，是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能下降最直接的病理基礎(chǔ)。張?zhí)m等人首先觀察了微泵皮下恒速長(zhǎng)期灌注疊氮鈉大鼠腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元標(biāo)志酶―――膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(ChAT)活性的改變。結(jié)果表明，灌注疊氮鈉大鼠腦內(nèi)皮層及海馬區(qū)ChAT活性與正常對(duì)照組相比明顯下降。這種改變可能是原發(fā)的，即線粒體COX活性下降導(dǎo)致了該酶合成或代謝的異常;也可能繼發(fā)于膽堿能神經(jīng)元缺失，即線粒體缺陷直接導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，ChAT活性的下降是膽堿能神經(jīng)元缺失的反映。此模型反映了該病的重要病理特征。

　　研究還發(fā)現(xiàn)，疊氮鈉全身給藥，并未造成模型大鼠腦內(nèi)非特異性的廣泛損傷。微泵恒速皮下灌注疊氮鈉對(duì)大鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)無(wú)影響，只特異性損傷腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。通過(guò)特異性減少膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，可造成動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶障礙。微泵恒速皮下灌注疊氮鈉大鼠可作為一種擬癡呆癥模型，應(yīng)用于發(fā)病機(jī)理及藥理學(xué)方面的研究。