經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性局部技術(shù)，能直接刺激皮質(zhì)神經(jīng)元[1]。這里綜述經(jīng)顱磁刺激的作用原理、不良反應(yīng)、治療抑郁癥和焦慮障礙的效應(yīng)。

　　一.作用原理

　?、蔽锢硖卣鳎喊凑辗ɡ诜▌t，電場改變引起磁場改變，磁場改變引起附近導(dǎo)體產(chǎn)生電流【2】。經(jīng)顱磁刺激是在頭皮上放一小型絕緣電線圈，一組電容器向該線圈間歇性快速放電，線圈中電流轉(zhuǎn)化為脈沖性磁場，磁場強度約為1.5特斯拉達數(shù)毫秒(相當(dāng)于一次標(biāo)準(zhǔn)的核磁共振)，磁場能穿透線圈下3厘米。因頭皮和顱骨基本是非導(dǎo)體，故磁場穿透這些組織而不被衰減【2】，引起皮質(zhì)神經(jīng)元去極化、作用電位和電流，刺激和破壞腦活動【3】。

　?、布せ罘秶?字形電線圈比其他電線圈引起更大的局部磁場，故一般都用8字形電線圈【3】。8字形線圈是扁平的，在頭皮上有支點，與中線位置呈45度角，與中央溝垂直，引起皮質(zhì)電流從后往前流動。小型8字形線圈能刺激皮質(zhì)廣度3平方厘米，深度2厘米。

　?、撑d奮和抑制機制：rTMS能激活中間神經(jīng)元，當(dāng)激活興奮性中間神經(jīng)元(如谷氨酸神經(jīng)元)時，引起皮質(zhì)興奮;當(dāng)激活抑制性中間神經(jīng)元(如γ-氨基丁酸神經(jīng)元)時，引起皮質(zhì)抑制【2】。

　?、疵}沖種類：脈沖性磁場包括單脈沖、雙脈沖或系列脈沖，單脈沖(<1赫茲)與雙脈沖常用于神經(jīng)科診斷，而系列脈沖亦稱重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeatedTranscranialMagneticStimulation,rTMS)【4】，對抑郁癥和焦慮障礙有治療作用。

　?、祬?shù)：rTMS有3個磁場參數(shù)：一是強度，當(dāng)rTMS運動皮質(zhì)的脈沖逐步增至對側(cè)拇指出現(xiàn)抽搐時，作為激動個體運動區(qū)的最小磁量，定為運動閾值，用運動閾值磁量百分率表示磁場強度，百分率越大，強度越高。磁場強度過高能增加不良反應(yīng)率(如頭痛、頭皮痛)，磁場泛化，可能影響不相關(guān)的腦區(qū)[5]，而磁場強度過低則療效不足[2]，磁場強度應(yīng)根據(jù)線圈到皮質(zhì)的距離而調(diào)整，目的是使療效最大化和不良反應(yīng)最小化[2];二是頻率，>1赫茲為高頻，高頻rTMS能增加局部腦代謝，有激動效應(yīng)，用于治療抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙[6]，≤1赫茲為低頻，低頻rTMS能降低局部腦代謝[1，5]，有抑制效應(yīng)，用于治療驚恐障礙和廣泛性焦慮癥;三是脈沖數(shù)，每次治療達1200～3000個脈沖數(shù)。

　?、蹲饔貌课缓童煶蹋壕€圈安放的部位不同，激活的神經(jīng)細胞群也不同，在運動皮質(zhì)，從矢狀旁側(cè)水平將線圈前移5厘米，就到了前額皮質(zhì)【4】，刺激前額皮質(zhì)能治療抑郁癥和焦慮障礙。rTMS急性期治療是每周5次，共6周(計30次)，療程不足則傾向療效較差。

　　二.不良反應(yīng)

　　rTMS可見5種不良反應(yīng)。

　　⒈癲癇發(fā)作：高頻rTMS能興奮大腦皮質(zhì)，誘發(fā)癲癇。在預(yù)先神經(jīng)科篩查和控制赫茲頻度后，可降低癲癇發(fā)作率，發(fā)作率不到1/10000，類似抗抑郁藥所引起的癲癇發(fā)作率。

　?、差^痛：rTMS可增加5-羥色胺(5-HT)能，像服選擇性5-HT回收抑制劑一樣引起頭痛，頭痛率10%，一般為輕度，持續(xù)幾小時，服撲熱息痛有效。

　?、愁^皮痛：rTMS刺激頭皮肌肉，引起頭皮肌肉抽搐，表現(xiàn)頭皮痛，程度輕，限于治療開始時。

　　⒋噪音：rTMS每次發(fā)出磁脈沖時有咔嗒聲，為避免噪音，病人做rTMS時戴上耳塞或耳機。

　?、嫡T發(fā)躁狂：高頻rTMS增加多巴胺能，可誘發(fā)躁狂，已有rTMS誘發(fā)躁狂的報告【4】。

　　Lam等(2008)再分析了1092例病人，rTMS比假裝治療的不良反應(yīng)撤藥率略有增加(2%∶1.5%)【7】，說明該治療總體安全，耐受良好。

　　三.抗抑郁

　?、鍣C制和療效

　　⒈發(fā)生機制：重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)興奮不足，右前額皮質(zhì)興奮過強，證據(jù)是左腦中風(fēng)病人比普通人的抑郁癥率高得多，右腦中風(fēng)病人比普通人的躁狂癥率高得多。影像研究證明，重性抑郁癥的左前額皮質(zhì)背外側(cè)部活性較低，右前額皮質(zhì)背外側(cè)部活性較高[2]。

　?、仓委煓C制：高頻(10赫茲)rTMS左前額皮質(zhì)背外側(cè)部和低頻(1赫茲)rTMS右前額皮質(zhì)背外側(cè)部能抗抑郁，重性抑郁癥經(jīng)rTMS后，興奮性過低的左前額皮質(zhì)和興奮性過高的右半球正常化[2]。最后，當(dāng)10赫茲rTMS右前額皮質(zhì)背外側(cè)部時，增加右前額皮質(zhì)興奮性，出現(xiàn)心緒不良[2]。

　?、吃黾佑行屎途徑饴剩河善髽I(yè)發(fā)起的一項大型、多中心、雙盲、單一治療研究，收集325例不用藥的中度難治性重性抑郁癥病人，隨機分配用rTMS或假裝治療，使用運動閾值磁量的120%，頻率10赫茲，每次3000個脈沖，每周做5次，共6周，可估價病人301例，結(jié)果顯著改善24項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)分，增加Montgomery-Asberg抑郁量表【MADRS】和HAMD-24評定的有效率和緩解率【4】。

　?、磳χ卸入y治性抑郁有效：164例既往用1種抗抑郁藥無效的病人，用rTMS的效量為0.83，但137例用2～4種藥物無效的病人再用rTMS，則很少有效，故美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)神經(jīng)之星rTMS儀治療1種抗抑郁藥無效的重性抑郁癥成人。

　　⒌低頻rTMS右前額皮質(zhì)：Klein等(1999)給70例抑郁癥病人雙盲隨機分配用1赫茲rTMS右前額皮質(zhì)或假裝治療，治療2周發(fā)現(xiàn)，rTMS組比假裝治療組有效(定義為HAMD分值下降50%以上)率高(49%：25%)【2】。

　　㈡影響療效的因素

　?、悲煶滩蛔銊t療效較差：Lam等(2008)再分析至少一種抗抑郁藥難治的抑郁癥病人，共24篇隨機對照研究(1092例病人)，多數(shù)研究只治療1～2周，僅5篇研究治療3周以上，結(jié)果rTMS比假裝治療中度增加有效率(25%∶9%)和緩解率(17%∶6%)，效量0.48,接近0.5的中度效量，效量較低可能與療程不足有關(guān)。Fitzgerald等和O’Reardon等報告，rTMS治療4～6周以上優(yōu)于治療2～4周的療效，當(dāng)rTMS治療延長至12周時，有效率再增加20%[2]。一項再分析比較了近年和早年rTMS前額區(qū)治療抑郁癥的研究，發(fā)現(xiàn)近年比早年的研究使用的rTMS次數(shù)多(≥20次∶10次)，抗抑郁療效好【8】。

　?、泊帕坎挥绊懶Я浚篠chutter等(2009)再分析了30篇隨機對照研究，1164例重性抑郁癥病人，平均49歲，rTMS組難治性抑郁癥率為74%，假裝治療組該率為72%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運動閾值磁量<100%與100%～120%的效量無顯著差異【9】。

　　⒊療效預(yù)測：Daskalakis對60例難治性抑郁癥病人(54例重性抑郁癥，6例雙相抑郁癥)用單脈沖rTMS估價皮質(zhì)興奮性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右半球興奮性與癥狀嚴(yán)重度(由Beck抑郁自評問卷和簡明精神病量表評定)呈正相關(guān)，左運動皮質(zhì)興奮不足預(yù)示rTMS療效較差，特別是憂郁癥狀突出的病人[2]。

　?、绫容^

　　⒈比抗抑郁藥：Demitrack和Thase最近綜述發(fā)現(xiàn)，rTMS治療難治性抑郁癥類似抗抑郁藥和不典型抗精神病藥強化的療效【4】。美國FDA最近表明，針對標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥治療無效、不能耐受或除電抽搐治療就沒什么辦法的難治性抑郁癥，rTMS是一種可選療法。目前，加拿大和以色列也接受rTMS為難治性抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)療法[1]。

　　⒉比電抽搐治療：Grunhaus等(2000)在40例重性抑郁癥病人中比較了rTMS和電抽搐治療，發(fā)現(xiàn)純抑郁癥病人用rTMS與電抽搐治療效果相似【2】，而精神病性抑郁癥病人用rTMS比電抽搐治療的效果差。

　?、匙髠?cè)高頻與右側(cè)低頻：Fitzgerald等(2003)給60例難治性抑郁癥病人雙盲隨機分配用高頻(10赫茲)rTMS左前額皮質(zhì)背外側(cè)部、低頻(1赫茲)rTMS右前額皮質(zhì)背外側(cè)部或假裝治療，每組20例，這些病人對多種抗抑郁藥(5.7±3.4)無效，治療4周，兩個活性組的MADRS分比療前改善(48.0±17.9)%，比假裝治療組為優(yōu)【2】。

　　四.抗焦慮障礙

　　Berkowitz等(2007)提出，驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)和恐怖癥的右前額皮質(zhì)活性低下，杏仁核/邊緣系統(tǒng)活性亢進，理論上講，高頻rTMS右前額皮質(zhì)增加其代謝，對驚恐障礙、PTSD和恐怖癥有效。相反，廣泛性焦慮癥和強迫癥的右前額皮質(zhì)功能亢進，低頻rTMS右前額皮質(zhì)抑制其代謝，對廣泛性焦慮癥和強迫癥有效[1]。

　?、弩@恐障礙

　?、斌@恐發(fā)作機制：LeDoux等(1988)和Davis(1992)用以杏仁核為核心的神經(jīng)環(huán)路解釋“內(nèi)在的害怕反應(yīng)”。具體是輸入的感覺刺激經(jīng)丘腦前部傳至杏仁核外側(cè)核，由杏仁核外側(cè)核傳至杏仁核中央核，中央核刺激下丘腦外側(cè)部，激活交感神經(jīng)系統(tǒng);刺激室旁核，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸;刺激中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，引起極冷感;刺激藍斑，提高學(xué)習(xí)能力、血壓和心率;刺激旁臂核，引起呼吸困難;刺激橋體尾部網(wǎng)狀核，提高軀體反射[1]。

　　驚恐障礙病人的杏仁核把增加二氧化碳和乳酸看作窒息的征兆，引起過度通氣，過度通氣引起低碳酸血癥，低碳酸血癥增加外周感覺和運動神經(jīng)元的興奮性，抑制中樞的γ-氨基丁酸神經(jīng)元，引起皮質(zhì)脫抑制[1]，增加Na+通道的傳導(dǎo)，增加皮質(zhì)興奮性。

　?、财诖越箲]機制：驚恐發(fā)作的體驗在海馬留下記憶，當(dāng)后來回到驚恐發(fā)作場景或跑步后心率加快時，會聯(lián)想到上次的驚恐發(fā)作，或僅僅是回想起上次的驚恐發(fā)作，就能刺激杏仁核，引發(fā)期待性焦慮，杏仁核的激動能抑制前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部/眶部，引起病人恐怖性回避相應(yīng)環(huán)境或活動[1]。

　　⒊低頻rTMS有效：Mantovani等(2007)嘗試性研究報告，6例驚恐障礙共患抑郁癥的病人用1赫茲rTMS右前額皮質(zhì)背外側(cè)部，治療2周，5例驚恐癥狀改善，這種改善持續(xù)6個月【1】。

　?、措y治性病人無效：Prasko等(2007)給15例5-HT回收抑制劑難治性驚恐障礙病人添加1赫茲rTMS或假裝治療，使用運動閾值磁量的110%，治療10周，兩組療效無顯著差異【1】。

　　理論上講，是高頻rTMS右前額皮質(zhì)治療驚恐障礙，而實際上，用的是低頻rTMS右前額皮質(zhì)治療驚恐發(fā)作，理論與實踐不一致。有可能是低頻rTMS的磁量較大，泛化抑制了右前額皮質(zhì)后下方的杏仁核，從而改善驚恐發(fā)作。

　?、鍼TSD

　?、鄙窠?jīng)成像：Freeman等(1998)用質(zhì)子核磁光譜調(diào)查表明，PTSD病人的右半球N-乙酰-L-天門冬氨酸比肌酸酐的比率比左半球低，比對照組也低[1];正電子發(fā)射掃描和功能性核磁共振研究提示，PTSD病人的杏仁核功能亢進。

　　⒉病理生理：前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)(特別是扣帶皮質(zhì)前部)經(jīng)γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元抑制杏仁核活性，促進害怕消退。當(dāng)前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)或γ-氨基丁酸中間神經(jīng)元功能減退時，杏仁核谷氨酸神經(jīng)元脫抑制性興奮，引起自律性喚醒，夸大焦慮反應(yīng)，谷氨酸的興奮性中毒導(dǎo)致長期作用電位，創(chuàng)傷性回憶久久不能消退[1]。

　?、掣哳l刺激：Cohen等(2004)最近做了一項雙盲隨機、假裝治療對照研究，給24例PTSD病人用1赫茲、10赫茲rTMS右前額皮質(zhì)背外側(cè)部或假裝治療，每天1次，2周做10次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10赫茲比1赫茲rTMS或假裝治療明顯改善PTSD核心癥狀(反復(fù)體驗、回避)[1]。

　　㈢社交恐怖癥

　　新穎性探索與皮質(zhì)靜止期持續(xù)時間(皮質(zhì)抑制的指標(biāo))呈正相關(guān)，社交恐怖癥病人的新穎性探索比正常對照者低，提示其皮質(zhì)抑制功能低，興奮性高。理論上講，低頻rTMS抑制皮質(zhì)興奮，治療社交恐怖癥有效，但實際缺乏相應(yīng)資料。

　　㈣廣泛性焦慮癥

　　功能性核磁共振對廣泛性焦慮癥的研究指出，對不確定性有重度焦慮反應(yīng)的病人激活額葉或邊緣區(qū)，而僅有輕度焦慮反應(yīng)的病人失活額葉和邊緣區(qū)。一個開放標(biāo)簽初步研究給10例廣泛性焦慮癥病人用低頻rTMS前額皮質(zhì)，使用運動閾值磁量的90%，顯著改善焦慮癥狀【1】。

　　㈤抗強迫

　?、?delta;暴發(fā)性經(jīng)顱磁刺激：最近，Huang等開發(fā)了一種50赫茲低強度的δ暴發(fā)性經(jīng)顱磁刺激。當(dāng)持續(xù)性δ暴發(fā)性刺激時，抑制運動皮質(zhì)興奮;當(dāng)間歇性δ暴發(fā)性刺激時，提高運動皮質(zhì)興奮。

　?、仓委煓C制：強迫癥的右前額皮質(zhì)功能亢進，持續(xù)性δ暴發(fā)性刺激抑制右前額皮質(zhì)，改善強迫;抑郁癥的左前額皮質(zhì)功能低下，間歇性δ暴發(fā)性刺激激動左前額皮質(zhì)，改善抑郁【10】。

　?、巢±龍蟾妫篧u等報告1例難治性強迫癥共患重性抑郁癥的病人，用δ暴發(fā)性刺激強化治療有戲劇性改善。

（實習(xí)編輯：潘熾彬）