抑郁癥的現(xiàn)狀

抑郁癥是最常見但最具破壞性的疾病之一。2005年到2010年，美國(guó)因重度抑郁癥（majordepressivedisorder，MDD）造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就增加了超過21%。盡管現(xiàn)已有幾種已上市的抗抑郁劑，包括選擇性5-HT再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑，但是仍有三分之一的患者對(duì)這些藥物無響應(yīng)。即使對(duì)有響應(yīng)的患者，往往需要幾周甚至幾個(gè)月的時(shí)間才達(dá)到療效。而難治性抑郁癥（給予一種或多種抗抑郁劑以足夠的劑量和持續(xù)時(shí)間都達(dá)不到療效的抑郁癥）是十分嚴(yán)重的，除了工作能力的喪失和生活質(zhì)量的低下以外，17%的患者表現(xiàn)出自殺傾向。另外美國(guó)每年用于難治性抑郁癥的開支將近500億美元。因此，開發(fā)難治性抑郁癥的新穎療法刻不容緩。

然而，很多時(shí)候抗抑郁劑的單一療法不足以治療抑郁癥。因此，藥物聯(lián)用進(jìn)行強(qiáng)化治療或許是一個(gè)可行之舉。比如，喹硫平和阿立哌唑是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的針對(duì)抑郁癥的輔助治療；奧氮平合并氟西汀治療難治性抑郁癥也已獲批；而非典型抗精神病藥齊拉西酮和卡利拉嗪也分別表現(xiàn)出顯著的療效。

試驗(yàn)中的抑郁癥治療藥物

谷氨酸能藥物

其實(shí)研究者針對(duì)谷氨酸是否能開發(fā)用于抗抑郁治療屢屢碰壁，如利魯唑、Lanicemine(AZD6765)、美金剛胺等，但仍有其他幾個(gè)谷氨酸能藥物甚有潛力。首先要提到安非他命，即氯胺酮，雖然其抗抑郁作用的機(jī)制仍未明確，但最近N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑被認(rèn)為是其抗抑郁作用最可能的機(jī)制。不同的試驗(yàn)結(jié)果一致顯示，靜脈注射單個(gè)亞麻醉劑量的氯胺酮能快速地（幾小時(shí)之內(nèi)）、顯著地（包括多個(gè)癥狀）緩解難治性抑郁癥患者的抑郁癥狀，而且藥效相對(duì)持久（一般為7-14天）。

此外，在嚴(yán)重的難治性抑郁癥患者身上，氯胺酮的療效還遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了陽(yáng)性藥對(duì)照組咪達(dá)唑侖。氯胺酮在單一給藥的研究中普遍表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，但是擬精神病、擬交感神經(jīng)和精神分裂等潛在副作用仍然存在。另外，氯胺酮用于抑郁癥的最佳劑量尚未明確，對(duì)不同患者可能會(huì)不一樣。

盡管靜脈注射氯胺酮對(duì)嚴(yán)重難治性抑郁癥患者有良好療效，但是靜脈給藥相當(dāng)不便，所以也有一些研究著力于其他給藥途徑，比如鼻腔給藥。強(qiáng)生公司正積極開發(fā)鼻腔給藥的艾氯胺酮（氯胺酮的異構(gòu)體），II期臨床數(shù)據(jù)顯示兩周內(nèi)四次鼻腔給予艾氯胺酮在三個(gè)不同劑量（28、56和84mg）下都大大降低了難治性抑郁癥患者的抑郁癥評(píng)分。艾氯胺酮已獲FDA快速通道認(rèn)定。

Ref:Skeletalformulaoflanicemine(AZD6765)

阿片類受體調(diào)節(jié)劑

內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失?？赡苁请y治性抑郁癥的病因之一，所以調(diào)節(jié)腦中的阿片樣物質(zhì)或許會(huì)帶來不錯(cuò)的抗抑郁療效。AZD2327，一種選擇性δ-阿片受體激動(dòng)劑，在雙盲試驗(yàn)中，與安慰劑相比未顯示有抗抑郁或抗焦慮作用，但在服藥后有抗焦慮響應(yīng)的患者體內(nèi)，其主要代謝物AZ12311418顯著高于無響應(yīng)患者，這將為δ-阿片受體激動(dòng)劑的潛在抗焦慮作用提供初步證據(jù)。

而ALKS546，一種μ-阿片受體激動(dòng)劑，最近被用于難治性抑郁癥的輔助治療，顯示出相當(dāng)不錯(cuò)的療效，且耐受性良好。兩個(gè)安慰劑對(duì)照研究已經(jīng)完成，現(xiàn)正積極超募受試者開展有效性和安全性試驗(yàn)。

膽堿能調(diào)節(jié)劑

腦中高膽堿能狀態(tài)可能是抑郁癥的另一成因，所以，抗膽堿能藥物在抗抑郁治療中或有一席之位。靜脈注射東莨菪堿能有效緩解抑郁癥和焦慮癥癥狀；CP-601,927（輝瑞）在最近的一個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中未能改善患者抑郁評(píng)級(jí)，但是分析有療效的個(gè)體，卻發(fā)現(xiàn)其瘦素水平顯著升高，這提示有望將瘦素水平作為預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物。

抗炎藥物

Sirukamab（GSK/強(qiáng)生）是一種IL-6全人源單抗，最初為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎而設(shè)計(jì)。由于IL-6的上調(diào)（炎癥的標(biāo)志）也與抑郁癥的病理學(xué)相關(guān)，Sirukamab也可能具有抗抑郁的作用。強(qiáng)生公司正開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)Sirukamab輔助治療的抗抑郁效果。

神經(jīng)激肽-1受體(NK-1R)拮抗劑

多次臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示，阿瑞匹坦和卡索匹坦的抗抑郁作用都未能優(yōu)于安慰劑組。然而，最近由于對(duì)NK-1受體高度且持久的飽和作用，另一種神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑奧維匹坦在開展進(jìn)一步的研究，每天30mg和60mg的劑量都有十分顯著的抗抑郁作用。基于這樣令人鼓舞的結(jié)果，進(jìn)一步的研究開發(fā)應(yīng)集中于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NK-1受體接近100%的占位的NK-1受體拮抗劑。

血管加壓素拮抗劑

Nelivaptan(SSR149415)是一種口服的非肽血管加壓素受體拮抗劑。在一個(gè)帕羅西汀對(duì)照的MDD試驗(yàn)中，SSR149415未能區(qū)別于安慰劑組；而在依他普侖對(duì)照的試驗(yàn)中，劑量為250mgb.i.d.的SSR149415卻具有顯著療效。此藥物作為抗抑郁劑的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究。

神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)劑

有證據(jù)表明海馬體積減小是抑郁癥的病理變化，相反地，逆轉(zhuǎn)此缺陷將成為開發(fā)新抗抑郁藥的重要靶點(diǎn)。由Neuralstem公司研發(fā)的NSI-189最近在抑郁癥患者中完成一期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的耐受性，并降低了各種抑郁癥指標(biāo)，進(jìn)一步試驗(yàn)也正開展中。

結(jié)語

盡管過去有許多失望，治療抑郁癥的新藥產(chǎn)品線仍在增長(zhǎng)，如今最讓人興奮的目標(biāo)在于調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞的藥物。當(dāng)然，我們也須十分小心，因?yàn)橛性S多起初有潛力的藥物最終都經(jīng)不住臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)。但是，我們也要保持樂觀，堅(jiān)持以及更好地理解如何分辨陰性與無內(nèi)涵試驗(yàn)結(jié)果對(duì)新抗抑郁藥的持續(xù)開發(fā)相當(dāng)重要。