背景

　　疏血通注射液是治療缺血性腦血管病的中藥注射劑，自2001年取得國藥準(zhǔn)字批準(zhǔn)文號(國藥準(zhǔn)字Z20010100)以來，已廣泛應(yīng)用于臨床[1]。檢索2001年1月至2016年9月期間的文獻(xiàn)，共得到疏血通注射液治療缺血性腦血管病的臨床研究文獻(xiàn)141篇，其中治療腦梗死急性期文獻(xiàn)99篇，包含61項隨機(jī)對照試驗(yàn)。疏血通注射液在促進(jìn)缺血性腦血管病患者神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有較好的療效;同時，對比部分同類活血化瘀中藥注射液，疏血通注射液在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效益方面具有一定的優(yōu)勢[2]。為了服務(wù)臨床醫(yī)師，指導(dǎo)其合理安全使用疏血通注射液，中華中醫(yī)藥學(xué)會委托內(nèi)科分會組織相關(guān)專家起草了《疏血通注射液治療缺血性腦血管病臨床應(yīng)用專家共識》。

　　共識編制方法與過程

　　本共識以“疏血通”為關(guān)鍵詞檢索了萬方、CNKI、VIP、SinoMed、Medline等數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)收集現(xiàn)有的文獻(xiàn)證據(jù)，并參考疏血通注射液新藥研發(fā)、審批過程中的相關(guān)資料。通過標(biāo)題、摘要、全文的方式篩選文獻(xiàn);使用AMSTAR量表[3]、Cochrane評價工具[4]、CAMARADES清單[5]工具評價文獻(xiàn)質(zhì)量;基于上述文獻(xiàn)證據(jù)，圍繞疏血通臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵問題，制作第一輪專家問卷;基于文獻(xiàn)證據(jù)與第一輪專家問卷調(diào)查結(jié)果形成專家共識初稿;然后以專家訪談、會議研討等方法對共識初稿進(jìn)行修訂，形成修訂稿;在此基礎(chǔ)上進(jìn)行第二輪專家問卷，匯總二輪專家意見完善共識;最后，組織專家論證會，形成本共識終稿。工作組后續(xù)將基于新證據(jù)，定期更新和完善本共識。

　　中醫(yī)理論基礎(chǔ)

　　腦血管病屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”范疇，其病位在腦髓血脈，病性屬本虛標(biāo)實(shí)，急性期以風(fēng)、火、痰、瘀等標(biāo)實(shí)證候?yàn)橹鱗6-7]。缺血性中風(fēng)證候要素及演變規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)、火、痰、瘀、氣虛、陰虛是常見證候要素，血瘀證是缺血性中風(fēng)的核心病機(jī)，貫穿疾病始終[8-11]。采用《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》，對證候演變與中風(fēng)病臨床結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)血瘀證是影響缺血性中風(fēng)預(yù)后的獨(dú)立危險因素，臨床上積極采取活血化瘀治療有助于改善預(yù)后[12]。因此，臨床治療腦梗死時應(yīng)注重針對核心病機(jī)血瘀，積極采用活血化瘀治療。

　　疏血通注射液以水蛭和地龍為主要原料。水蛭味咸苦，性平，擅破血、逐瘀、通經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其“主逐惡血、瘀血、月閉，破血瘕積聚，無子，利水道”[13]，《中華人民共和國藥典》載其“用于血瘀閉經(jīng)，癥瘕痞塊，中風(fēng)偏癱，跌撲損傷”[14]。地龍味咸，性寒，擅通經(jīng)活絡(luò)、熄風(fēng)通脈，《中華本草》載其主治“中風(fēng)偏癱”[15]。兩藥配伍，共奏活血化瘀、熄風(fēng)通絡(luò)之功，對腦梗死的核心病機(jī)血瘀具有獨(dú)特的治療作用。

　　藥學(xué)研究基礎(chǔ)

　　4.1物質(zhì)基礎(chǔ)

　　疏血通注射液主要化學(xué)成分為多肽類、游離單糖類、寡糖類、寡糖肽類和內(nèi)源性小分子等[16]。疏血通注射液中的小分子多肽類單體成分具有明顯的抗凝、抑制血小板聚集作用。

　　4.2藥理作用

　　藥理學(xué)研究表明，疏血通注射液的主要藥理作用如下:1)提高血漿組織型纖溶酶原激活物(tPA)水平，促進(jìn)纖維蛋白溶解[17-18];2)延長血液凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT)，具有一定的抗凝作用[19-21];3)降低血液血栓烷B2(TXB2)，提高6-酮-前列腺素1α(6-酮-PGF1α)水平，抑制血小板聚集，抗血栓形成[19，22];4)降低血漿白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等水平，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[23-25];5)抑制缺血所致腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[26-27];6)促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)開放及血管新生，增加腦供血，減少梗死范圍[28-29]。

　　4.3急性毒性實(shí)驗(yàn)

　　小鼠靜脈注射疏血通最大給藥量為提取物凍干粉9.375g/kg，相當(dāng)于生藥量62.5g/kg，為臨床成人用量的1250倍;Beagle犬靜脈注射最大給藥劑量為提取物凍干粉3.83g/kg，相當(dāng)于生藥量25.53g/kg，為臨床成人用量的510倍。犬毒性主要表現(xiàn)為一過性呼吸急促、肌顫、嘔吐，15天后剖檢實(shí)驗(yàn)動物，未發(fā)現(xiàn)臟器受損。

　　4.4長期毒性實(shí)驗(yàn)

　　SD大鼠連續(xù)90天靜脈注射疏血通提取物凍干粉低劑量0.06g/kg和中劑量0.3g/kg(分別相當(dāng)于生藥量0.36g/kg和1.8g/kg，為臨床成人用量的8倍和40倍)，大鼠血液、血液生化、臟器組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)未見明顯異常;高劑量0.9g/kg(相當(dāng)于生藥量5.4g/kg，為臨床成人用量的120倍)時對血管有一定刺激作用。Beagle犬的長期毒性實(shí)驗(yàn)分別靜脈給予提取物凍干粉低劑量(0.03g/kg)、中劑量(0.15g/kg)、高劑量(0.75g/kg)，分別相當(dāng)于臨床成人用量的4、20、100倍，連續(xù)90天，各給藥組尿液檢測及血液生化學(xué)檢測未見異常;血纖維蛋白原含量降低，出現(xiàn)一過性紅細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白降低，可自行恢復(fù)，判斷與藥效作用有關(guān);各臟器病理組織學(xué)檢查均未見明顯藥物毒性相關(guān)改變。根據(jù)結(jié)果，判定疏血通凍干粉無毒作用劑量為0.15g／kg，為臨床成人用量的20倍。

　　4.5制劑安全性實(shí)驗(yàn)

　　疏血通注射液小鼠、大鼠、豚鼠主動和被動過敏實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng);家兔實(shí)驗(yàn)觀察臨床使用最大濃度(1.8mg/ml)，未見溶血、刺激性反應(yīng)。

　　臨床應(yīng)用要點(diǎn)

　　5.1適應(yīng)證

　　5.1.1疾病分期有系統(tǒng)綜述[30]分析了疏血通注射液治療急性腦梗死的13項隨機(jī)對照試驗(yàn)，共納入了1296例患者，結(jié)果顯示，在近期療效(14~20天)中，疏血通注射液改善神經(jīng)功能優(yōu)于對照組[OR=2.82，95%CI(2.17，3.67)]，提示疏血通注射液有助于改善急性腦梗死的神經(jīng)功能。也有研究通過Meta分析[31]分析了疏血通注射液治療進(jìn)展性腦梗死的11項隨機(jī)對照試驗(yàn)，共納入了972例患者，結(jié)果顯示，在總有效率[OR=4.46，95%CI(3.02，6.59)]和改善神經(jīng)功能[MD=5.86，95%CI(4.80，6.93)]方面，疏血通注射液優(yōu)于單純常規(guī)治療。另有一項前瞻性隊列研究[2]表明，疏血通注射液對比其他同類活血化瘀注射液，能提高發(fā)病90天的患者的神經(jīng)功能(P=0.0110)和日常生活能力(P=0.0143)。

　　5.1.2疾病分型一項前瞻性隊列研究[32]提示，疏血通注射液能改善TOAST分型中大動脈粥樣硬化性卒中、心源性栓塞和小動脈卒中患者第14天神經(jīng)功能，其中對于小動脈卒中的改善最為明顯。

　　5.1.3中醫(yī)證候既往關(guān)于疏血通注射液治療急性腦梗死的臨床研究大多數(shù)未進(jìn)行辨證[30]，只有少數(shù)研究在納入標(biāo)準(zhǔn)中對證候作了明確的規(guī)定，主要對血瘀證與瘀血阻絡(luò)證的患者進(jìn)行了療效評價[33-34]。病證結(jié)合對于中醫(yī)藥治療腦卒中具有重要的理論與實(shí)踐意義，血瘀是貫穿缺血性中風(fēng)疾病始終的核心病機(jī)，在活血化瘀的基礎(chǔ)上，針對其他證候要素進(jìn)行綜合辨治是提高臨床療效的關(guān)鍵。

　　5.1.4共識意見1)推薦疏血通注射液用于腦梗死急性期，包括進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性腦梗死;若腦梗死恢復(fù)期患者仍存在明顯的神經(jīng)功能缺損癥狀，或再次出現(xiàn)發(fā)作性眩暈、肢體麻木、力弱等癥狀時，建議使用疏血通注射液。2)按照國際缺血性腦血管病的分型，疏血通注射液可以應(yīng)用于急性腦梗死OCSP與TOAST各類亞型。3)疏血通注射液可應(yīng)用于缺血性中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)(不存在意識障礙)與中臟腑(存在意識障礙)。4)在應(yīng)用疏血通注射液的基礎(chǔ)上，建議結(jié)合其他證候要素特點(diǎn)如內(nèi)風(fēng)、內(nèi)火、痰濕、氣虛、陰虛等，聯(lián)合其他功效的中成藥或中藥湯劑進(jìn)行辨證治療。

　　5.2禁忌證

　　疏血通注射液的禁忌證包括：1)有本藥物及主要成分過敏史者;2)妊娠期婦女;3)有出血傾向者;4)3個月內(nèi)有嚴(yán)重內(nèi)出血史者;5)10天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷或有大手術(shù)史者。

　　5.3干預(yù)時點(diǎn)與用法用量

　　5.3.1干預(yù)時點(diǎn)干預(yù)時點(diǎn)是影響急性腦梗死治療效果的關(guān)鍵，減少“發(fā)病-治療”的時間延誤，盡早給予有效的治療措施，有助于減少神經(jīng)細(xì)胞損傷，提高患者的遠(yuǎn)期功能恢復(fù)。一項非隨機(jī)對照試驗(yàn)[35]比較了疏血通注射液治療不同發(fā)病時間腦梗死的療效差異，結(jié)果顯示，在24h內(nèi)開始治療，可獲得更佳的神經(jīng)功能恢復(fù)及生活狀態(tài)。

　　5.3.2用藥劑量有多項臨床研究[36-40]顯示，在(4~10)ml/d的劑量區(qū)間內(nèi)，疏血通注射液在改善神經(jīng)功能缺損、提高日常生活能力、總有效率、顯效率方面的效果與劑量成正相關(guān)，且隨著劑量增加，并不增加出血風(fēng)險。基于HIS數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究[41]還發(fā)現(xiàn)，超說明書劑量(>6ml/d)并不會對患者用藥前后門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶變化帶來影響。

　　5.3.3用藥療程目前尚缺乏比較疏血通注射液不同療程對療效影響的臨床研究。在一項納入13項隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析[30]中，疏血通注射液應(yīng)用的療程為14~20天。

　　5.3.4共識意見1)疏血通注射液治療缺血性腦血管病的干預(yù)時點(diǎn)應(yīng)盡量前移，可在發(fā)病24h以內(nèi)啟動治療;若為接受靜脈溶栓治療者，應(yīng)推遲到溶栓24h以后。2)建議按照說明書用藥劑量(6ml/d)，特殊情況下，可根據(jù)患者病情和文獻(xiàn)依據(jù)適當(dāng)進(jìn)行劑量調(diào)整，如伴有高纖維蛋白原血癥者可以適當(dāng)增加用藥劑量。3)用藥療程建議為7~14天，若病情進(jìn)展或存在高纖凝狀態(tài)時可適當(dāng)延長。

　　5.4合并用藥

　　疏血通注射液具有抗凝與抑制血小板聚集的作用，因此，在合并使用其他具有抗凝、抗血小板或溶栓作用的藥物時，疏血通注射液的療效和出血風(fēng)險是臨床中極為關(guān)注的問題。

　　5.4.1合用抗血小板藥物常用的抗血小板藥物包括阿司匹林和氯吡格雷。疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死的3項隨機(jī)對照試驗(yàn)[42-44]，共納入390例急性腦梗死患者，結(jié)果提示疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單純使用阿司匹林;另有5項隨機(jī)對照試驗(yàn)[45-49]評價了疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的有效性，共納入518例急性腦梗死患者，結(jié)果提示疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷優(yōu)于單純使用氯吡格雷。

　　關(guān)于疏血通注射液合用抗血小板藥物的出血風(fēng)險，研究[42-44]表明，疏血通注射液聯(lián)合阿司匹林不增加患者的出血出險，具有較好的安全性;有一項研究報道了疏血通注射液聯(lián)合氯吡格雷對比單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷治療急性腦梗死，兩組均于靜脈滴注處發(fā)生皮膚瘀斑，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[49]。

　　5.4.2合用抗凝藥物對于存在嚴(yán)重凝血功能異常，特別是高纖維蛋白原血癥等高凝狀態(tài)的患者，或合并房顫、血栓性疾病者，臨床常應(yīng)用華法林、低分子肝素或新型抗凝藥，該類患者聯(lián)合應(yīng)用疏血通注射液的有效性與安全性是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

　　目前有8項關(guān)于疏血通注射液聯(lián)合低分子肝素鈣治療急性腦梗死的隨機(jī)對照試驗(yàn)[50-57]結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組在提高總有效率和改善神經(jīng)功能方面均優(yōu)于對照組;其中有5項研究[51-52，55-57]表明，兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)，另有1項研究[56]報道了治療組8例出現(xiàn)了注射部位皮下瘀斑，對照組5例出現(xiàn)瘀斑，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng);同時，疏血通注射液聯(lián)合低分子肝素鈣能延長PT和APTT，升高國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，但不超出正常值范圍。

　　5.4.3共識意見1)疏血通注射液可與阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合使用;如在兩種以上抗血小板藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用疏血通注射液，應(yīng)加強(qiáng)凝血指標(biāo)及不良反應(yīng)監(jiān)測。2)疏血通注射液可與低分子肝素鈣聯(lián)合使用，但應(yīng)提前對患者的出血風(fēng)險進(jìn)行評估，監(jiān)測凝血功能。3)目前尚無證據(jù)支持疏血通注射液與動靜脈溶栓聯(lián)合治療，疏血通注射液治療的啟動時點(diǎn)應(yīng)推遲到溶栓24h之后。

　　5.5安全性

　　5.5.1不良反應(yīng)一項疏血通注射液注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測結(jié)合巢式病例對照研究[58]在全國61家醫(yī)院共納入了32546例受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)共64例(1.97‰)，屬于偶見不良反應(yīng);多發(fā)生在用藥后30min內(nèi)(40.6%)，以過敏反應(yīng)為主。64例不良反應(yīng)中判定為肯定有關(guān)2例(0.06‰)，很可能有關(guān)19例(0.58‰)，可能有關(guān)43例(1.32‰);包含1例嚴(yán)重不良反應(yīng)(0.03‰)，屬于非常罕見不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥5天后大便潛血和尿潛血試驗(yàn)陽性，導(dǎo)致住院時間延長。按發(fā)生頻次計算，共出現(xiàn)183次不良反應(yīng)，發(fā)生頻次前10位的不良反應(yīng)分別為皮膚瘙癢(35次，19.13%)、皮疹(24次，13.11%)、感冒癥狀(10次，5.46%)、過敏樣反應(yīng)(8次，4.37%)、呼吸困難(7次，3.83%)、心悸(7次，3.83%)、頭痛(6次，3.28%)、胸悶(6次，3.28%)、皮膚腫脹(5次，2.73%)、頭暈(5次，2.73%)，另外還包括惡心、高熱、寒戰(zhàn)、低熱、紅斑、結(jié)膜充血、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)。

　　對發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，有過敏史/家族藥物過敏史、配液后放置時間過長與不良反應(yīng)具有相關(guān)性;用藥劑量、溶媒、原患疾病等未見相關(guān)性;與合用阿司匹林、奧扎格雷鈉、前列地爾、依達(dá)拉奉、長春西汀、神經(jīng)節(jié)苷酯、甲鈷胺等藥物也未見相關(guān)性[58-59]。

　　5.5.2對肝腎功能的影響疏血通注射液的體內(nèi)代謝機(jī)制及途徑尚無文獻(xiàn)說明，結(jié)合基于18家大型三級醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫的回顧性研究[60-61]發(fā)現(xiàn)，疏血通注射液對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血尿素氮均無顯著影響。

　　5.5.3共識意見1)存在個人或家族藥物過敏史者易發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。2)疏血通注射液應(yīng)即配即用，避免長時間放置。3)首次滴注疏血通注射液，始用30min內(nèi)應(yīng)<40滴/min，密切觀察用藥反應(yīng);若無不適，滴速可調(diào)至40~60滴/min;如有不適應(yīng)及時停藥，并積極采取相應(yīng)救治措施。4)肝腎功能異常者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，并加強(qiáng)監(jiān)測。5)腦梗死后出血者應(yīng)監(jiān)測凝血相關(guān)指標(biāo)。

　　藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

　　一項前瞻性隊列研究[2]選擇全國23家不同地區(qū)和不同等級醫(yī)院自然形成的疏血通注射液治療隊列625例，其他注射液治療隊列510例，運(yùn)用成本-效果分析和成本-效用分析對其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行評價，結(jié)果顯示，在缺血性中風(fēng)發(fā)病90天時，疏血通注射液治療隊列人均成本均低于其他注射液治療隊列患者，且效果、效用均高于其他注射液隊列，具有一定的成本-效果和成本-效用優(yōu)勢。