動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardiseases，ASCVD)是目前威脅全球人類健康的首要致死和致殘?jiān)?。大量臨床研究充分證實(shí)，他汀類藥物可降低ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后，因此，盡管其問世僅30余年，但業(yè)已被公認(rèn)是人類在對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化這場(chǎng)艱苦卓絕的戰(zhàn)爭(zhēng)中迄今所取得的最偉大的突破[1]。然而令人遺憾的是，既往的證據(jù)中來自國(guó)人的卻十分有限，導(dǎo)致他汀類藥物在國(guó)人中的應(yīng)用情況，特別是降低LDL－C的效應(yīng)及安全性知之甚少，大大制約了其在臨床上的合理應(yīng)用，安全有效用藥存在巨大隱患[2]。

　　筆者將利用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院在國(guó)內(nèi)牽頭組織的一系列大規(guī)模臨床研究的第一手?jǐn)?shù)據(jù)，闡述國(guó)人中他汀類藥物降LDL－C的效應(yīng)和安全性，并據(jù)此建議在臨床實(shí)踐中如何正確使用他汀類藥物，最后針對(duì)他汀類藥物使用嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀進(jìn)行反思，以期為推動(dòng)臨床合理使用他汀類藥物發(fā)揮積極作用。

　　一、國(guó)人使用他汀類藥物的臨床研究證據(jù)

　　1．國(guó)人參與的大規(guī)模多中心調(diào)脂藥物臨床試驗(yàn)：

　　近10年，筆者所在團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)牽頭組織實(shí)施了一系列國(guó)際大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)期隨訪的調(diào)脂藥物臨床試驗(yàn)，累計(jì)入選中國(guó)患者22473例，為國(guó)人如何合理使用他汀類藥物提供了重要依據(jù)。這些大樣本臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)清楚闡明如下3點(diǎn)結(jié)論：(1)國(guó)人服用他汀類藥物降低LDL－C的效能和安全性均比西方人敏感，超過2/3的患者只需服用較小劑量，LDL－C水平即可被控制在1.7mmol/L以下；(2)在降脂效能和安全性方面，國(guó)人對(duì)不同種類他汀類藥物的反應(yīng)性并非一致；(3)在同種他汀類藥物中，劑量與嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著正相關(guān)。片面強(qiáng)調(diào)使用高劑量他汀類藥物不僅沒有必要，而且顯著增加肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，造成對(duì)患者不必要的健康損害和醫(yī)療資源的巨大浪費(fèi)。臨床實(shí)踐中，應(yīng)當(dāng)根據(jù)國(guó)人特點(diǎn)，合理選擇他汀類藥物的種類和劑量，既可取得良好的血脂控制療效，又可使患者安全得到保障，使患者最大程度獲益。

　　這些臨床試驗(yàn)包括第二項(xiàng)心臟保護(hù)研究(HeartProtectionStudy2－TreatmentofHDLtoReducetheIncidenceofVascularEvents,HPS2－THRIVE)[3,4]、心腎保護(hù)研究(TheStudyofHeartandRenalProtection,SHARP)[5]、調(diào)脂藥物anacetrapib療效的隨機(jī)評(píng)價(jià)研究(HeartProtectionStudy3/TIMI55:RandomizedEValuationoftheEffectsofAnacetrapibThroughLipid－modification，HPS3/TIMI55：REVEAL)[6]及他汀在心臟手術(shù)患者中應(yīng)用的研究(StatinTherapyInCardiacSurgery，STICS)[7]等(表1)。

　　2．不同種類及劑量的他汀類藥物降LDL－C的效能及其安全性：

　　HPS2－THRIVE是一項(xiàng)關(guān)于調(diào)脂治療的國(guó)際多中心大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，共入選25673例各類動(dòng)脈粥樣硬化性高?；颊撸渲?0932例來自中國(guó)，其余來自歐洲6國(guó)。研究旨在良好控制LDL－C水平的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)拉羅匹侖與安慰劑相比，可否進(jìn)一步降低主要心血管事件和改善患者預(yù)后。為良好控制LDL－C水平，所有患者均接受研究統(tǒng)一提供的辛伐他汀40mg/d，若仍不能將LDL－C水平控制在目標(biāo)值2.0mmol/L以下，加用10mg依折麥布，即每天依折麥布10mg+辛伐他汀40mg(相當(dāng)于3倍他汀類藥物劑量)。在此LDL－C基礎(chǔ)上，患者被隨機(jī)分配接受新型緩釋煙酸制劑或安慰劑治療，平均持續(xù)3.9年。研究中，我國(guó)入選了較多的缺血性卒中、糖尿病和女性患者，年齡也較輕，其他基線特征與歐洲患者極相似[3]。

　　研究結(jié)果顯示，煙酸非但不能減少主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且嚴(yán)重不良反應(yīng)事件顯著增加。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，國(guó)人對(duì)他汀類藥物降低LDL－C的效能明顯敏感于西方患者。74%的中國(guó)患者只需單獨(dú)服用每日40mg辛伐他汀即可使LDL－C水平達(dá)標(biāo)，平均LDL－C水平降至1.51mmol/L，而與此形成鮮明對(duì)照的是，歐洲63%的患者需用每日依折麥布10mg+辛伐他汀40mg方能使LDL－C達(dá)標(biāo)，平均LDL－C水平為1.74mmol/L[4](表2)。

　　尤為值得關(guān)注的是，該項(xiàng)研究還首次揭示，我國(guó)患者在服用相同劑量的辛伐他汀，或辛伐他汀合用煙酸后，肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比同組歐洲患者顯著升高。如在活性藥物組，中國(guó)患者聯(lián)合使用辛伐他汀(40mg)和煙酸，肌病的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率(0.66%)比同組歐洲患者(0.07%)高近10倍。在單獨(dú)使用他汀類藥物的對(duì)照組，其肌病的發(fā)生率(0.13%)為歐洲患者(0.04%)的3倍[4](表3)。根據(jù)此項(xiàng)研究結(jié)果，包括我國(guó)、美國(guó)等國(guó)先后修改了辛伐他汀的使用說明書，建議推薦劑量不宜超過40mg，有效避免了該嚴(yán)重不良反應(yīng)對(duì)患者的傷害。

　　然而，另一項(xiàng)在慢性腎功能不全患者中所進(jìn)行的國(guó)際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)SHARP研究卻提示[5]，同樣是辛伐他汀，但劑量為20mg/d時(shí)，在長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪中，我國(guó)患者無一例發(fā)生肌病，與同組西方患者的安全性完全一致，印證了他汀類藥物所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)與劑量呈顯著正相關(guān)的結(jié)論。

　　正在進(jìn)行的HPS3/TIMI55:REVEAL是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、設(shè)安慰劑對(duì)照的國(guó)際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)[6]，旨在良好控制LDL－C水平的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)新型調(diào)脂藥物膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑anacetrapib可否進(jìn)一步降低主要心血管病事件和改善預(yù)后。研究共入選30624例動(dòng)脈粥樣硬化性疾病高?；颊?，其中來自中國(guó)8629例，其他則來自北美和歐洲等13個(gè)西方國(guó)家，研究將于今年底結(jié)束，平均隨訪4.5年，中國(guó)患者的基線特征與其他國(guó)家高度一致。

　　因?yàn)橛辛薍PS2－THRIVE研究關(guān)于國(guó)人對(duì)辛伐他汀降LDL－C效能和安全性的數(shù)據(jù)，在該項(xiàng)研究中，特別選擇阿托伐他汀作為控制LDL－C的藥物，而且中國(guó)患者使用劑量10~20mg/d，明顯低于全球其他國(guó)家的20~80mg/d。目前數(shù)據(jù)不僅提示國(guó)人在阿托伐他汀這個(gè)劑量范圍內(nèi)，LDL－C控制水平略低于西方人，而且安全性良好，肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于高劑量范圍的西方患者。提示他汀類藥物的降脂效應(yīng)和安全性的種族差異與他汀類藥物的劑量相關(guān)。

　　STICS研究是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院與英國(guó)牛津大學(xué)合作組織的大規(guī)模單中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究旨在評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀20mg/d與安慰劑相比，可否降低心臟外科圍手術(shù)期患者術(shù)后心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)入選近2000例患者全部來自中國(guó)，研究結(jié)果顯示，這個(gè)劑量的瑞舒伐他汀不僅降低LDL－C的效能突出，術(shù)后5d治療組平均LDL－C水平為1.3mmol/L，安慰劑組為2.0mmol/L(表4)，而且安全性良好，隨訪1年，無一例肌病發(fā)生[7]。該研究印證，他汀類藥物導(dǎo)致的肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可與其降脂效能無關(guān)，而與其種類和劑量顯著相關(guān)。

　　3．在我國(guó)臨床實(shí)踐中合理使用他汀類藥物的建議：

　　他汀類藥物改善患者預(yù)后的結(jié)論已十分明確，而且使用時(shí)間越長(zhǎng)，降LDL－C幅度越大，獲益程度亦愈大，與初始LDL－C水平關(guān)系甚微。他汀類藥物劑量每增加1倍，降脂效能僅額外增加5%~7%，但不良反應(yīng)顯著增加。STELLAR(StatinsTherapiesforElevatedLipidLevelscomparedAcrossdosestoRosuvastatin)研究結(jié)果表明，不同的他汀類藥物降脂效能存在差異[8](表5)。臨床實(shí)踐中，若想取得更佳的降LDL－C效果，應(yīng)選用各種他汀類藥物的中小劑量，必要時(shí)加用依折麥布聯(lián)合用藥。

　　根據(jù)上述多個(gè)來自國(guó)人大樣本長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)，2/3的患者使用辛伐他汀20mg/d和阿托伐他汀10~20mg/d即可使LDL－C獲得良好控制，并且安全性良好。對(duì)于其他1/3患者，建議換用瑞舒伐他汀20mg/d，或者瑞舒伐他汀10mg/d聯(lián)合依折麥布5~10mg/d。

　　需特別說明，即使服用他汀類藥物后出現(xiàn)肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)，也不必恐慌，只要即刻停藥，采用適當(dāng)治療，患者通常迅速康復(fù)，預(yù)后良好。在HPS2－THRIVE研究中，中國(guó)患者共發(fā)生肌病100多例，僅1例進(jìn)展為橫紋肌溶解。由于發(fā)現(xiàn)及時(shí)，停藥迅速，處理得當(dāng)，全部患者均得以康復(fù)。及時(shí)識(shí)別肌病且即刻停藥最重要，通常情況下，肌酸激酶(CK)在停藥2~3d后顯著下降，1周左右恢復(fù)正常。一旦進(jìn)展為橫紋肌溶解，需住院觀察，并施以靜脈水療和其他支持療法，促進(jìn)排泄，加快恢復(fù)。肌病預(yù)后良好，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥，可完全康復(fù)。常規(guī)予輔酶Q10預(yù)防和治療肌病無確切療效[9,10,11]。臨床需高度警惕促使其進(jìn)展為橫紋肌溶解的情況，如甲狀腺功能減退、腎功能不良、高齡和酗酒等[12]。

　　二、他汀類藥物臨床使用的現(xiàn)狀及反思

　　大量翔實(shí)的臨床研究證據(jù)已證實(shí)，他汀類藥物可明確遏制動(dòng)脈粥樣硬化的病程進(jìn)展，降低主要心血管事件，改善預(yù)后，而且總體耐受性良好，他汀類藥物已成為最重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，應(yīng)積極推動(dòng)在冠心病、卒中和糖尿病等一、二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用。臨床實(shí)踐中不僅應(yīng)強(qiáng)調(diào)在適應(yīng)證人群廣泛應(yīng)用他汀類藥物，同時(shí)還應(yīng)強(qiáng)調(diào)降LDL－C達(dá)標(biāo)、長(zhǎng)程使用。而目前我國(guó)心血管疾病高危人群中他汀類藥物的使用明顯不足。

　　HPS2－THRIVE研究入組患者均為有他汀類藥物明確適應(yīng)證的患者，也是獲益最顯著的人群。但在入選時(shí)52%的中國(guó)患者從未使用他汀類藥物，而歐洲這個(gè)比率僅為4%；堅(jiān)持服用他汀類藥物達(dá)3年以上的中國(guó)患者比例僅占9%，而歐洲高達(dá)70.3%(表6)[3,4]。此外，與西方國(guó)家相比，其他能夠明確改善預(yù)后的心血管病二級(jí)預(yù)防藥物(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等)在中國(guó)的使用也明顯不足[13]。

　　進(jìn)一步的研究表明，缺血性卒中患者中，雖然60%的我國(guó)調(diào)查對(duì)象病史在2年之內(nèi)，但高達(dá)80%的患者從未服用他汀類藥物，問題更加突出[14]。

　　綜上所述，來自一系列在中國(guó)實(shí)施的針對(duì)他汀類藥物的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中超過2萬例中國(guó)患者的第一手研究數(shù)據(jù)提示，我國(guó)患者對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)與西方人存在顯著種族差異，且敏感性更高，超過三分之二的患者無需使用過大劑量的他汀類藥物即可使LDL－C得到良好控制，又不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。衛(wèi)生行政主管部門和行業(yè)機(jī)構(gòu)等對(duì)此應(yīng)充分認(rèn)識(shí)，須正視他汀類藥物在我國(guó)使用嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀。這些數(shù)據(jù)都充分說明，開展我國(guó)獨(dú)立自主的、以臨床結(jié)局事件作為藥物療效和安全性評(píng)價(jià)終點(diǎn)的大樣本多中心臨床試驗(yàn)和醫(yī)療質(zhì)量評(píng)價(jià)研究對(duì)于政府政策和行業(yè)指南制定至關(guān)重要，迫在眉睫[2]，是遏制心腦血管等慢性病日益嚴(yán)峻挑戰(zhàn)的當(dāng)務(wù)之需。