原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）早期可無癥狀，或僅有瘙癢和（或）血清ALP增高。血清免疫球蛋白IgM升高和抗線粒體抗體（AMA）陽性是本病的特征性免疫學標志。

　　藥物治療是PBC最基本的治療措施，熊去氧膽酸（UDCA）是目前推薦的一線治療藥物。對大多數(shù)早期PBC患者經足量的UDCA治療能獲得生化應答，從而改變疾病的自然病程，阻止疾病進展，最終改善預后。但仍有大約40%的患者不能獲得應答而需要聯(lián)合其他藥物治療。因此，PBC藥物治療仍面臨一些問題與挑戰(zhàn)?；谧钚碌呐R床研究文獻，現(xiàn)就目前PBC藥物治療的基本觀念與進展進行總結。

　　1.治療的基本思路與選擇

　　PBC的處理基于以下思路：（1）是否需要治療？目前認為除了臨床前期的患者，一旦確診PBC就應進行治療。（2）如何治療？藥物治療是最基本的措施。PBC臨床二期、三期患者應給予足量的UDCA長期治療，當單用UDCA不能獲得完全應答時，應考慮其他藥物聯(lián)合治療。對于四期患者在UDCA等藥物治療的基礎上，應考慮作肝移植前評估，尤其是TBiL進行性升高（超過103μmol/L）的終末期患者；對肝移植后的患者需進行密切隨訪，預防復發(fā)。（3）如何判斷藥物治療的有效性？通常根據(jù)臨床癥狀和生化應答來評估UDCA治療效果及對預后不良高危患者進行風險分層，從而指導或調整藥物治療方案。（4）對癥處理及防治膽汁淤積相關并發(fā)癥。

　　2.熊去氧膽酸（UDCA）

　　2.1UDCA的臨床應用

　　以往臨床應用UDCA治療PBC的文獻，絕大部分研究證實UDCA能夠顯著降低PBC患者血清TBiL、ALP和IgM水平，并獲得不同程度的組織學改善（如碎屑樣壞死和纖維化）；延緩食管曲張靜脈和腹水的形成以及推遲肝移植時間；延緩病程向終末期肝病進展，降低肝移植的必要性或提高無移植患者的生存率。多項關于UDCA治療PBC的大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）臨床資料中，6項最大型的試驗均使用13～15mg?kg-1?d-1UDCA治療，持續(xù)時間為2～6年，結果均顯示UDCA治療耐受性良好，獲得完全生化應答的患者病程進展得以延緩。早期應用UDCA的生化應答與長期預后明顯優(yōu)于晚期；另有研究中比較了UDCA不同劑量的應答和預后結果，提示13～15mg?kg-1?d-1優(yōu)于5～7mg?kg-1?d-1和23～25mg?kg-1?d-1。因此，2009年美國肝病學會和歐洲肝病學會診療指南推薦UDCA作為PBC治療的一線藥物，一經確診應立即啟動治療；推薦劑量為13～15mg?kg-1?d-1，分次服用或一次頓服。通常，合并肝、腎疾病時不需調整劑量，若可耐受應長期乃至終身應用。

　　2.2長期治療安全性問題

　　UDCA長期治療的安全性高、依從性好，不良反應少。文獻報道UDCA長期治療的不良反應包括體質量增加、脫發(fā)、腹瀉或大便稀溏、以及胃腸脹氣，其他罕見不良反應有頭痛和過敏等?；颊吆苌僖驀乐氐牟涣挤磻Ｋ帲虼艘缽男粤己谩Ｉ贁?shù)患者應用UDCA后瘙癢加重，可能是由于未從小腸吸收的UDCA在結腸內經細菌轉化為毒性疏水性膽酸如石膽酸，吸收后加重肝損傷。晚期患者應用UDCA可能引起膽紅素的突然升高，因此建議失代償PBC患者應用UDCA時應加強對病情的監(jiān)測，可以嘗試從小劑量開始。UDCA對妊娠期患者也是安全的，美國食品藥品監(jiān)督管理局對本藥的妊娠安全性分級定為Ｂ級，在妊娠各期均可繼續(xù)用藥。但有動物研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期使用本藥可出現(xiàn)胚胎毒性，因此，有主張妊娠早期婦女禁用，妊娠中、晚期婦女慎用。尚不明確本藥是否隨人類乳汁排泄，哺乳期婦女慎用。

　　3.奧貝膽酸（OCA）

　　近年OCA用于PBC治療的臨床研究最令人期待，OCA于2016年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于成人PBC的治療。OCA是一種半合成的內源性鵝去氧膽酸的類似物，可選擇性激活法尼醇Ｘ受體（FXR），其活化的能力是內源性鵝去氧膽酸的100倍。

　　前期臨床研究顯示，OCA可明顯降低患者ALP、TBiL、GGT及ALT水平。此外，OCA也降低患者HDL-C、IgM和CRP水平。但瘙癢副作用常見，尤其是高劑量組（50mg/d）的發(fā)生率達80%，瘙癢的嚴重程度以及瘙癢導致的服藥依從性差呈劑量依賴性。不過，在后續(xù)的開放標簽研究中發(fā)現(xiàn)因嚴重瘙癢而停藥的僅占13%（10/78），在最佳有效劑量10mg/d的情況下，瘙癢的發(fā)生與安慰劑組無顯著差異。在僅有的一項Ⅲ期PBCOCA國際有效性臨床研究（POISE）中，患者被隨機分到安慰劑對照組、OCA10mg劑量組與OCA5～10mg劑量組（6個月后OCA劑量從5mg/d提高到10mg/d）。經過12個月的OCA治療后，OCA10mg劑量組與OCA5～10mg劑量組均達到試驗的主要終點，即ALP≤1.67×ULN且較基線水平降低≥15%，血清膽紅素也達到正常水平。POISE主要終點達標情況：對照組僅10%，OCA10mg劑量組47%，OCA5～10mg劑量組46%（P＜0.01）。對照組ALP較基線平均下降5%，而10mg和5～10mgOCA組分別降低39%和33%。POISE試驗結果對PBC的治療意義重大，期望通過相應生化指標的改變，改善PBC的臨床結局。

　　總之，目前的研究結果證明OCA對UDCA不能獲得完全應答的患者治療效果良好，可以明顯改善生化指標。這一結果支持在UDCA治療不能獲得完全應答的患者聯(lián)合應用OCA。但是，OCA在長期治療效果、能否延緩組織學進展、改變疾病自然進程以及最終改善臨床結局等問題方面還有待進一步研究確認。

　　4.貝特類藥物

　　貝特類藥物（如苯扎貝特和非諾貝特）是一種用于高脂血癥患者的調脂藥。研究表明貝特類藥物作為核受體過氧化物酶增殖物激活受體α激動劑，通過調節(jié)膽汁酸代謝應用于PBC患者。既往多個小樣本量的研究提示，對UDCA不完全應答的PBC患者，聯(lián)合或單獨應用貝特類藥物可明顯改善生化和免疫學指標，聯(lián)合治療提高患者的總體應答率。有報道對UDCA單藥治療無應答的PBC患者聯(lián)合非諾貝特（200mg/d）治療22.8個月后，89%的患者ALP和IgM水平下降。近期一項Meta分析表明，UDCA聯(lián)合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP、GGT、IgM及TG的水平，聯(lián)合治療組獲得的生化應答率（Toronto標準）明顯高于單一應用UDCA組（41%vs7%，P=0.0001），能夠提高代償期和無移植患者的生存率，但22%的患者因副作用（以腹痛和肌痛常見）而中止非諾貝特治療。

　　早前另一項Meta分析則評價了UDCA聯(lián)合苯扎貝特在治療未獲得生化應答的PBC患者中的價值，認為聯(lián)合治療可改善ALP、GGT、ALT、IgM、TG及TC水平，但對皮膚瘙癢和病死率無明顯改善，且苯扎貝特組不良反應高于對照組。這一結論與近期報道的一項隨機對照研究結果一致，UDCA聯(lián)合苯扎貝特雖然可以改善血清ALP水平及PBCMayo評分，但與UDCA單藥治療組相比，生存率無顯著差異，甚至病死率有增加趨勢。此外，聯(lián)合用藥組肌酐水平明顯升高。但該研究樣本量小，且局限于合并血脂異?；颊撸虼似浣Y論還不能令人信服。一項關于苯扎貝特治療對UDCA不完全應答患者的大型Ⅲ期RCT研究（NCT01654731）正在進行，將明確苯扎貝特在PBC治療中的價值。

　　5.免疫抑制劑

　　由于PBC的發(fā)病機制與免疫介導有關，理論上免疫抑制劑應該有效。目前的臨床研究提示，免疫抑制劑治療PBC效果不肯定，不能作為PBC的常規(guī)用藥，更不主張單獨應用。只有在UDCA治療不能獲得完全生化應答時，可嘗試聯(lián)合應用免疫抑制劑。近年，一些具有較高器官靶向性、較低不良反應的新型免疫抑制劑也被試用于PBC的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗證其療效。主要的免疫抑制劑包括：（1）糖皮質激素。臨床應用存在爭議，認為早期聯(lián)合使用糖皮質激素能改善肝功能及免疫狀態(tài)，但不能延緩PBC病程進展?？诜滦吞瞧べ|激素布地萘德聯(lián)合UDCA治療PBC報道較多，對早期PBC患者聯(lián)合治療在改善肝組織學及肝功能方面優(yōu)于UDCA加安慰劑。近期完成的一項為期3年的多中心開放性RCT研究共納入77例患者（剔除8例），其中37例接受UDCA（15mg?kg-1?d-1）聯(lián)合布地萘德（6mg/d）治療，與單用UDCA（32例）相比，聯(lián)合治療能夠顯著改善肝組織學指標，阻止肝纖維化進展，副作用明顯減少。因此聯(lián)合布地萘德治療對未達到肝硬化階段的癥狀期PBC患者可能有益，但對于早期無癥狀期PBC患者，長期應用糖皮質激素可能會增加糖尿病和骨質疏松的風險，對于明確肝硬化和門靜脈高壓的患者，因可能導致門靜脈血栓形成等副作用也不考慮聯(lián)合應用布地萘德。（2）甲氨喋呤。曾有報道低劑量口服甲氨喋呤可改善PBC患者的癥狀和肝臟組織學，但隨后的幾項研究提示單用甲氨喋呤僅有輕微作用，對病死率或肝移植率均無顯著提高。（3）秋水仙堿。盡管具有免疫調節(jié)及抗纖維化作用，但多數(shù)研究報道秋水仙堿治療PBC無效。一項納入631例患者的Meta分析也表明，秋水仙堿對PBC患者肝臟生化指標、并發(fā)癥的發(fā)生、病死率、肝移植的需求等均無改善。（4）其他。環(huán)孢素Ａ、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、青酶胺等效果也不肯定，臨床很少應用?？傊?，這些免疫抑制劑對PBC療效甚微或無效，長期應用不良反應明顯，不推薦作為PBC的常規(guī)用藥。

　　6.移植后藥物治療與隨訪

　　肝移植是終末期PBC或繼發(fā)于PBC的頑固癥狀的唯一有效治療方法。肝移植除了提高生存率外，移植后患者瘙癢和疲勞等癥狀可迅速緩解，骨質疏松明顯減輕，生活質量明顯改善，免疫狀況和生化指標也得到顯著改善。歐洲移植中心報道1998-2001年間400例接受肝移植術的PBC患者1、5和10年的存活率分別為83%、77%和69%；短期內（6個月）死亡的主要原因是多器官功能衰竭和敗血癥；大約17%的患者術后復發(fā)，平均復發(fā)時間3年。移植后10年，50%的患者血清AMA陽性，組織學上提示有PBC復發(fā)，但在中期極少引起臨床癥狀。PBC移植后需要長期應用免疫抑制劑，密切隨訪。環(huán)孢素Ａ和他克莫司對預防PBC移植后復發(fā)有一定療效，且環(huán)孢素Ａ優(yōu)于他克莫司。近期一項研究報道UDCA對術后患者有益，能降低術后復發(fā)的風險。再次出現(xiàn)乏力和瘙癢不能作為復發(fā)的依據(jù)，復發(fā)診斷必須符合3點：（1）PBC肝移植患者；（2）持續(xù)AMA陽性；（3）組織學上符合PBC。對于術后復發(fā)PBC患者仍可選用UDCA治療。

　　7.總結與展望

　　總之，藥物治療是PBC治療的前提與基礎，UDCA仍為目前推薦的一線治療藥物。對于確診的PBC患者，主張早期、足量、長期甚至終身UDCA治療。盡管如此，仍有40%左右的患者對單一UDCA治療無應答，這一部分患者的預后相對較差，對這部分高?；颊吣壳吧腥狈Υ_切的治療方案。同時，也缺乏早期識別此類高?；颊叩目煽款A測指標，但處于臨床試驗階段的新藥如OCA和貝特類藥物等有望為此類患者治療帶來曙光。研發(fā)與評估針對不同信號通路的小分子靶向多肽可能為未來聯(lián)合治療方案提供新的選擇。