原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）早期可無癥狀，或僅有瘙癢和（或）血清ALP增高。血清免疫球蛋白IgM升高和抗線粒體抗體（AMA）陽性是本病的特征性免疫學(xué)標(biāo)志。

　　藥物治療是PBC最基本的治療措施，熊去氧膽酸（UDCA）是目前推薦的一線治療藥物。對大多數(shù)早期PBC患者經(jīng)足量的UDCA治療能獲得生化應(yīng)答，從而改變疾病的自然病程，阻止疾病進展，最終改善預(yù)后。但仍有大約40%的患者不能獲得應(yīng)答而需要聯(lián)合其他藥物治療。因此，PBC藥物治療仍面臨一些問題與挑戰(zhàn)?；谧钚碌呐R床研究文獻，現(xiàn)就目前PBC藥物治療的基本觀念與進展進行總結(jié)。

　　1.治療的基本思路與選擇

　　PBC的處理基于以下思路：（1）是否需要治療？目前認(rèn)為除了臨床前期的患者，一旦確診PBC就應(yīng)進行治療。（2）如何治療？藥物治療是最基本的措施。PBC臨床二期、三期患者應(yīng)給予足量的UDCA長期治療，當(dāng)單用UDCA不能獲得完全應(yīng)答時，應(yīng)考慮其他藥物聯(lián)合治療。對于四期患者在UDCA等藥物治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮作肝移植前評估，尤其是TBiL進行性升高（超過103μmol/L）的終末期患者；對肝移植后的患者需進行密切隨訪，預(yù)防復(fù)發(fā)。（3）如何判斷藥物治療的有效性？通常根據(jù)臨床癥狀和生化應(yīng)答來評估UDCA治療效果及對預(yù)后不良高危患者進行風(fēng)險分層，從而指導(dǎo)或調(diào)整藥物治療方案。（4）對癥處理及防治膽汁淤積相關(guān)并發(fā)癥。

　　2.熊去氧膽酸（UDCA）

　　2.1UDCA的臨床應(yīng)用

　　以往臨床應(yīng)用UDCA治療PBC的文獻，絕大部分研究證實UDCA能夠顯著降低PBC患者血清TBiL、ALP和IgM水平，并獲得不同程度的組織學(xué)改善（如碎屑樣壞死和纖維化）；延緩食管曲張靜脈和腹水的形成以及推遲肝移植時間；延緩病程向終末期肝病進展，降低肝移植的必要性或提高無移植患者的生存率。多項關(guān)于UDCA治療PBC的大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）臨床資料中，6項最大型的試驗均使用13～15mg?kg-1?d-1UDCA治療，持續(xù)時間為2～6年，結(jié)果均顯示UDCA治療耐受性良好，獲得完全生化應(yīng)答的患者病程進展得以延緩。早期應(yīng)用UDCA的生化應(yīng)答與長期預(yù)后明顯優(yōu)于晚期；另有研究中比較了UDCA不同劑量的應(yīng)答和預(yù)后結(jié)果，提示13～15mg?kg-1?d-1優(yōu)于5～7mg?kg-1?d-1和23～25mg?kg-1?d-1。因此，2009年美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會診療指南推薦UDCA作為PBC治療的一線藥物，一經(jīng)確診應(yīng)立即啟動治療；推薦劑量為13～15mg?kg-1?d-1，分次服用或一次頓服。通常，合并肝、腎疾病時不需調(diào)整劑量，若可耐受應(yīng)長期乃至終身應(yīng)用。

　　2.2長期治療安全性問題

　　UDCA長期治療的安全性高、依從性好，不良反應(yīng)少。文獻報道UDCA長期治療的不良反應(yīng)包括體質(zhì)量增加、脫發(fā)、腹瀉或大便稀溏、以及胃腸脹氣，其他罕見不良反應(yīng)有頭痛和過敏等。患者很少因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停藥，因此依從性良好。少數(shù)患者應(yīng)用UDCA后瘙癢加重，可能是由于未從小腸吸收的UDCA在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)細(xì)菌轉(zhuǎn)化為毒性疏水性膽酸如石膽酸，吸收后加重肝損傷。晚期患者應(yīng)用UDCA可能引起膽紅素的突然升高，因此建議失代償PBC患者應(yīng)用UDCA時應(yīng)加強對病情的監(jiān)測，可以嘗試從小劑量開始。UDCA對妊娠期患者也是安全的，美國食品藥品監(jiān)督管理局對本藥的妊娠安全性分級定為Ｂ級，在妊娠各期均可繼續(xù)用藥。但有動物研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期使用本藥可出現(xiàn)胚胎毒性，因此，有主張妊娠早期婦女禁用，妊娠中、晚期婦女慎用。尚不明確本藥是否隨人類乳汁排泄，哺乳期婦女慎用。

　　3.奧貝膽酸（OCA）

　　近年OCA用于PBC治療的臨床研究最令人期待，OCA于2016年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人PBC的治療。OCA是一種半合成的內(nèi)源性鵝去氧膽酸的類似物，可選擇性激活法尼醇Ｘ受體（FXR），其活化的能力是內(nèi)源性鵝去氧膽酸的100倍。

　　前期臨床研究顯示，OCA可明顯降低患者ALP、TBiL、GGT及ALT水平。此外，OCA也降低患者HDL-C、IgM和CRP水平。但瘙癢副作用常見，尤其是高劑量組（50mg/d）的發(fā)生率達80%，瘙癢的嚴(yán)重程度以及瘙癢導(dǎo)致的服藥依從性差呈劑量依賴性。不過，在后續(xù)的開放標(biāo)簽研究中發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重瘙癢而停藥的僅占13%（10/78），在最佳有效劑量10mg/d的情況下，瘙癢的發(fā)生與安慰劑組無顯著差異。在僅有的一項Ⅲ期PBCOCA國際有效性臨床研究（POISE）中，患者被隨機分到安慰劑對照組、OCA10mg劑量組與OCA5～10mg劑量組（6個月后OCA劑量從5mg/d提高到10mg/d）。經(jīng)過12個月的OCA治療后，OCA10mg劑量組與OCA5～10mg劑量組均達到試驗的主要終點，即ALP≤1.67×ULN且較基線水平降低≥15%，血清膽紅素也達到正常水平。POISE主要終點達標(biāo)情況：對照組僅10%，OCA10mg劑量組47%，OCA5～10mg劑量組46%（P＜0.01）。對照組ALP較基線平均下降5%，而10mg和5～10mgOCA組分別降低39%和33%。POISE試驗結(jié)果對PBC的治療意義重大，期望通過相應(yīng)生化指標(biāo)的改變，改善PBC的臨床結(jié)局。

　　總之，目前的研究結(jié)果證明OCA對UDCA不能獲得完全應(yīng)答的患者治療效果良好，可以明顯改善生化指標(biāo)。這一結(jié)果支持在UDCA治療不能獲得完全應(yīng)答的患者聯(lián)合應(yīng)用OCA。但是，OCA在長期治療效果、能否延緩組織學(xué)進展、改變疾病自然進程以及最終改善臨床結(jié)局等問題方面還有待進一步研究確認(rèn)。

　　4.貝特類藥物

　　貝特類藥物（如苯扎貝特和非諾貝特）是一種用于高脂血癥患者的調(diào)脂藥。研究表明貝特類藥物作為核受體過氧化物酶增殖物激活受體α激動劑，通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝應(yīng)用于PBC患者。既往多個小樣本量的研究提示，對UDCA不完全應(yīng)答的PBC患者，聯(lián)合或單獨應(yīng)用貝特類藥物可明顯改善生化和免疫學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合治療提高患者的總體應(yīng)答率。有報道對UDCA單藥治療無應(yīng)答的PBC患者聯(lián)合非諾貝特（200mg/d）治療22.8個月后，89%的患者ALP和IgM水平下降。近期一項Meta分析表明，UDCA聯(lián)合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP、GGT、IgM及TG的水平，聯(lián)合治療組獲得的生化應(yīng)答率（Toronto標(biāo)準(zhǔn)）明顯高于單一應(yīng)用UDCA組（41%vs7%，P=0.0001），能夠提高代償期和無移植患者的生存率，但22%的患者因副作用（以腹痛和肌痛常見）而中止非諾貝特治療。

　　早前另一項Meta分析則評價了UDCA聯(lián)合苯扎貝特在治療未獲得生化應(yīng)答的PBC患者中的價值，認(rèn)為聯(lián)合治療可改善ALP、GGT、ALT、IgM、TG及TC水平，但對皮膚瘙癢和病死率無明顯改善，且苯扎貝特組不良反應(yīng)高于對照組。這一結(jié)論與近期報道的一項隨機對照研究結(jié)果一致，UDCA聯(lián)合苯扎貝特雖然可以改善血清ALP水平及PBCMayo評分，但與UDCA單藥治療組相比，生存率無顯著差異，甚至病死率有增加趨勢。此外，聯(lián)合用藥組肌酐水平明顯升高。但該研究樣本量小，且局限于合并血脂異常患者，因此其結(jié)論還不能令人信服。一項關(guān)于苯扎貝特治療對UDCA不完全應(yīng)答患者的大型Ⅲ期RCT研究（NCT01654731）正在進行，將明確苯扎貝特在PBC治療中的價值。

　　5.免疫抑制劑

　　由于PBC的發(fā)病機制與免疫介導(dǎo)有關(guān)，理論上免疫抑制劑應(yīng)該有效。目前的臨床研究提示，免疫抑制劑治療PBC效果不肯定，不能作為PBC的常規(guī)用藥，更不主張單獨應(yīng)用。只有在UDCA治療不能獲得完全生化應(yīng)答時，可嘗試聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑。近年，一些具有較高器官靶向性、較低不良反應(yīng)的新型免疫抑制劑也被試用于PBC的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗證其療效。主要的免疫抑制劑包括：（1）糖皮質(zhì)激素。臨床應(yīng)用存在爭議，認(rèn)為早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素能改善肝功能及免疫狀態(tài)，但不能延緩PBC病程進展?？诜滦吞瞧べ|(zhì)激素布地萘德聯(lián)合UDCA治療PBC報道較多，對早期PBC患者聯(lián)合治療在改善肝組織學(xué)及肝功能方面優(yōu)于UDCA加安慰劑。近期完成的一項為期3年的多中心開放性RCT研究共納入77例患者（剔除8例），其中37例接受UDCA（15mg?kg-1?d-1）聯(lián)合布地萘德（6mg/d）治療，與單用UDCA（32例）相比，聯(lián)合治療能夠顯著改善肝組織學(xué)指標(biāo)，阻止肝纖維化進展，副作用明顯減少。因此聯(lián)合布地萘德治療對未達到肝硬化階段的癥狀期PBC患者可能有益，但對于早期無癥狀期PBC患者，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會增加糖尿病和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，對于明確肝硬化和門靜脈高壓的患者，因可能導(dǎo)致門靜脈血栓形成等副作用也不考慮聯(lián)合應(yīng)用布地萘德。（2）甲氨喋呤。曾有報道低劑量口服甲氨喋呤可改善PBC患者的癥狀和肝臟組織學(xué)，但隨后的幾項研究提示單用甲氨喋呤僅有輕微作用，對病死率或肝移植率均無顯著提高。（3）秋水仙堿。盡管具有免疫調(diào)節(jié)及抗纖維化作用，但多數(shù)研究報道秋水仙堿治療PBC無效。一項納入631例患者的Meta分析也表明，秋水仙堿對PBC患者肝臟生化指標(biāo)、并發(fā)癥的發(fā)生、病死率、肝移植的需求等均無改善。（4）其他。環(huán)孢素Ａ、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、青酶胺等效果也不肯定，臨床很少應(yīng)用。總之，這些免疫抑制劑對PBC療效甚微或無效，長期應(yīng)用不良反應(yīng)明顯，不推薦作為PBC的常規(guī)用藥。

　　6.移植后藥物治療與隨訪

　　肝移植是終末期PBC或繼發(fā)于PBC的頑固癥狀的唯一有效治療方法。肝移植除了提高生存率外，移植后患者瘙癢和疲勞等癥狀可迅速緩解，骨質(zhì)疏松明顯減輕，生活質(zhì)量明顯改善，免疫狀況和生化指標(biāo)也得到顯著改善。歐洲移植中心報道1998-2001年間400例接受肝移植術(shù)的PBC患者1、5和10年的存活率分別為83%、77%和69%；短期內(nèi)（6個月）死亡的主要原因是多器官功能衰竭和敗血癥；大約17%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時間3年。移植后10年，50%的患者血清AMA陽性，組織學(xué)上提示有PBC復(fù)發(fā)，但在中期極少引起臨床癥狀。PBC移植后需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，密切隨訪。環(huán)孢素Ａ和他克莫司對預(yù)防PBC移植后復(fù)發(fā)有一定療效，且環(huán)孢素Ａ優(yōu)于他克莫司。近期一項研究報道UDCA對術(shù)后患者有益，能降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。再次出現(xiàn)乏力和瘙癢不能作為復(fù)發(fā)的依據(jù)，復(fù)發(fā)診斷必須符合3點：（1）PBC肝移植患者；（2）持續(xù)AMA陽性；（3）組織學(xué)上符合PBC。對于術(shù)后復(fù)發(fā)PBC患者仍可選用UDCA治療。

　　7.總結(jié)與展望

　　總之，藥物治療是PBC治療的前提與基礎(chǔ)，UDCA仍為目前推薦的一線治療藥物。對于確診的PBC患者，主張早期、足量、長期甚至終身UDCA治療。盡管如此，仍有40%左右的患者對單一UDCA治療無應(yīng)答，這一部分患者的預(yù)后相對較差，對這部分高?；颊吣壳吧腥狈Υ_切的治療方案。同時，也缺乏早期識別此類高?；颊叩目煽款A(yù)測指標(biāo)，但處于臨床試驗階段的新藥如OCA和貝特類藥物等有望為此類患者治療帶來曙光。研發(fā)與評估針對不同信號通路的小分子靶向多肽可能為未來聯(lián)合治療方案提供新的選擇。