基于QBD理念的流化床工藝放大研究

　　摘要

　　本研究主要目的是基于QBD理念，提供一種難溶性抗高血壓藥口服制劑的穩(wěn)健制備工藝，重點(diǎn)在于通過在中試研究階段制定控制策略進(jìn)行工藝放大研究，深入了解產(chǎn)品工藝，以防在大生產(chǎn)中放大失敗。流化床制粒中，處方工藝、設(shè)備參數(shù)的篩選和優(yōu)化，僅僅是成功將流化床工藝技術(shù)從小試向大生產(chǎn)放大，卻未知其風(fēng)險(xiǎn)情況。因此，基于現(xiàn)有知識(shí)和原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來辨識(shí)潛在影響工藝/產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(IP/DPCQAs)的參數(shù)和確定其范圍，IP/DPCQAs參數(shù)范圍將會(huì)通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步準(zhǔn)確確定，并結(jié)合DOE、數(shù)學(xué)模型或研究來確定個(gè)體變量和潛在相互作用的重要性，使僅是機(jī)械理解上升到更高層次的過程理解。本研究所推薦的設(shè)計(jì)空間是通過已證實(shí)可接受的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)和預(yù)先確定的失效邊緣建立，并需要對(duì)其進(jìn)行監(jiān)管評(píng)估。CPPs在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)不認(rèn)為是變更，但當(dāng)超出設(shè)計(jì)空間范圍，將被認(rèn)為是一種變更，并開始啟動(dòng)工藝變更批準(zhǔn)監(jiān)管流程。一旦有CPPs發(fā)生任何變更，將要求在變更批準(zhǔn)后才能進(jìn)行大生產(chǎn)。

　　關(guān)鍵詞：

　　固體分散體(SD)、流化床工藝(FBP)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QBD)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)、關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)、失效模式與效果分析(FMEA)、放大

　　1.0前言

　　在藥物開發(fā)研究階段，實(shí)驗(yàn)操作一般是在試驗(yàn)臺(tái)或是小型設(shè)備上進(jìn)行。由小試試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)中形成的工藝認(rèn)識(shí)僅僅是停留在小試階段的，然而放大生產(chǎn)通常是不斷擴(kuò)大批量，直到生產(chǎn)出理想產(chǎn)品。一般認(rèn)為，許多NDAs和ANDAs制劑都會(huì)有許多生產(chǎn)基地，且不存在能生產(chǎn)出完全一致的原料的生產(chǎn)基地，因此，需要對(duì)原料進(jìn)行質(zhì)量控制以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性。此外，制備過程也應(yīng)通過驗(yàn)證文件進(jìn)行控制，而這些驗(yàn)證文件中需規(guī)定制備過程中的關(guān)鍵參數(shù)以及建立顆粒的可接受標(biāo)準(zhǔn)。可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括粒度分析、水分、流動(dòng)性、密度、均一性以及可壓性等。在生產(chǎn)工藝得到控制和驗(yàn)證情況下，批量放大、生產(chǎn)場(chǎng)所變更、設(shè)備變更批準(zhǔn)(工作原理相同)、處方微量調(diào)整等應(yīng)根據(jù)所制備顆粒和最終產(chǎn)品的相似性來確定，同時(shí)還應(yīng)通過適當(dāng)?shù)臋z測(cè)、說明書、工藝驗(yàn)證和加速穩(wěn)定性比較試驗(yàn)或者在中試研究階段通過QBD理念制定控制策略來保證。

　　流化床制粒過程包含三個(gè)步驟，即干混合、噴漿制粒和干燥，通過這個(gè)三個(gè)步驟制得所需顆粒大小和水分。從小試規(guī)模放大到生產(chǎn)規(guī)模取決于設(shè)備設(shè)計(jì)，而就設(shè)備尺寸大小和部件而言，存在可能或不可能放大的情況。顆粒質(zhì)量取決于噴漿制粒階段，在制粒階段，粘合液溶劑快速蒸發(fā)，顆粒不斷增大。作者發(fā)現(xiàn)影響顆粒特性的重要工藝因素有粘合劑噴入速度、粘合液霧化程度、進(jìn)風(fēng)溫度和噴嘴高度。在大規(guī)模生產(chǎn)中，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量升高，流化床內(nèi)溫度隨之升高，這加快了溶劑蒸發(fā)速度。保持與小試流化床一樣干燥能力，才能使流化床內(nèi)的溫度與小試相似。通過增大噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量或者結(jié)合著這些變量可得到合適的結(jié)果。由于流化床深度與空氣分配器的比例隨設(shè)備大小而增加，流化速度可以通過增加進(jìn)風(fēng)風(fēng)量來保持恒定。影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)的重要關(guān)鍵工藝參數(shù)(ICPPs)已準(zhǔn)確總結(jié)在Figure1。

　　總之，在放大生產(chǎn)時(shí)，下列的工藝條件應(yīng)與小試研究時(shí)的工藝條件相似：

　　1）工藝空氣通過系統(tǒng)的流化速度；

　　2）制粒時(shí)噴液速率與進(jìn)風(fēng)風(fēng)量干燥能力之比；

　　3）粘合劑噴液大小與霧化壓力成正比；這些數(shù)值必須根據(jù)小試研究的結(jié)果計(jì)算出來，以通過QBD理念確定工藝參數(shù)的可接受操作范圍。

　　過去，通常是選擇最佳工藝參數(shù)進(jìn)行放大生產(chǎn)，如今的趨勢(shì)是采用因子設(shè)計(jì)研究方法和校正因子設(shè)計(jì)研究方法。這類統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案可以得出自變量(如工藝因素)和因變量(如產(chǎn)品特性)之間的數(shù)學(xué)聯(lián)系。本研究的主要目的是通過QBD理念，提供一個(gè)藥物制劑的穩(wěn)健制備工藝，重點(diǎn)在于根據(jù)產(chǎn)品工藝的IRMA(初始風(fēng)險(xiǎn)的矩陣分析)和FMEA(失效模式效果分析)方法研究了解涉及生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)，以及如何更好地通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)和多變量數(shù)據(jù)分析(MVDA)確定設(shè)計(jì)空間，以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。并在中試研究階段制定控制策略進(jìn)行工藝開發(fā)和放大，深入了解產(chǎn)品和工藝，以防在大生產(chǎn)中放大失敗。因此，基于現(xiàn)有知識(shí)和原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具辨識(shí)潛在影響工藝/產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(IP/DPCQAs)的參數(shù)和確定其范圍，IP/DPCQAs參數(shù)范圍將會(huì)通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步準(zhǔn)確確定，并結(jié)合DOE、數(shù)學(xué)模型或研究來確定個(gè)體變量和潛在相互作用的重要性，使僅是機(jī)械理解上升到更高層次的過程理解。

　　2.0材料和方法

　　2.1材料

　　拉西地平(印度Cadila制藥公司)

　　聚維酮k30(美國(guó)ISP公司)

　　乳糖200目&乳糖DCL11(荷蘭DMV公司)

　　96.6%v/v乙醇(印度CVKUSML公司)

　　硬脂酸鎂(FerroSynpro公司)

　　歐巴代薄膜包衣粉(印度卡樂康公司)

　　2.2試驗(yàn)方法

　　拉西地平(LCDP)是1,4-二氫吡啶衍生的“鈣通道阻滯劑”類抗高血壓藥，起效緩慢，不產(chǎn)生反射性心動(dòng)過速，具有長(zhǎng)效作用和血管選擇性高特點(diǎn)。每日口服一次即可。但是令人困擾的是，LCDP是一種低劑量強(qiáng)效藥物，具有低溶解度和高滲透特性，對(duì)制劑開發(fā)形成很大挑戰(zhàn)。因此，選擇流化床溶劑蒸發(fā)法作為固體分散體制備方法，該方法可提高潤(rùn)濕性，同時(shí)提高顆?？紫抖群皖w粒均勻分布性，從而達(dá)到含量均勻性要求。此外，它還能減少藥物的晶體結(jié)構(gòu)并促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為更可溶的非晶態(tài)。具有理想的崩解時(shí)限和溶出速度的最佳處方是有LCDP、載體(PVP)、稀釋劑和潤(rùn)滑劑組成，其中，LCDP與載體的比例為1:10，內(nèi)加乳糖(200目)和外加乳糖(DCL11)的比例為80:20，硬脂酸鎂根據(jù)用量調(diào)整為2%，薄膜包衣粉用量也是2%，具體數(shù)值見Table1(a)。此外，由于LCDP屬于高變異藥物，其受試者的生物利用度參數(shù)的變異性大于30％，因此，需要精確控制流化床工藝參數(shù)，根據(jù)預(yù)先確定的質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況制備預(yù)期的穩(wěn)健產(chǎn)品。

　　2.2.1流化床制備固體分散體技術(shù)的開發(fā)

　　本研究在中試研究中，采用了Glatt-GPCP5流化床進(jìn)行固體分散體的制備。首先，在緩慢的攪拌下將LCDP加入溶解于在乙醇(99.6％v/v)中，直至溶液澄清；然后，邊攪拌邊緩慢加入PVPk30，直至得到澄清黃色藥物溶液；接著采用頂噴制粒工藝，將一水乳糖(200目)裝載在流化床底部，噴入藥物溶液潤(rùn)濕乳糖基質(zhì)進(jìn)行制粒。具體用量見Table1(a)。蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速，噴速和霧化壓力應(yīng)緩慢地上升到最適合的參數(shù)，并每隔10分鐘記錄一次數(shù)值。完成制粒后，在同樣的流化床參數(shù)下干燥，具體數(shù)值見Table1(b)，當(dāng)LOD在1.5%~2.0%，干燥完成。干顆粒過20目振蕩篩整粒，然后將干顆粒與噴霧干燥乳糖PharmatoseDCL-11(40目過篩)、硬脂酸鎂(60目過篩)一起加入雙錐混合機(jī)，設(shè)置轉(zhuǎn)速為10±2RPM，進(jìn)行總混，并采用16沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)及12.7X7.1mm橢圓形沖模壓片，壓片參數(shù)見Table1(c)。包衣過程采用Ganscoater?包衣機(jī)，進(jìn)風(fēng)溫度為60±10oC，白色歐巴代為包衣液。

　　2.2.2根據(jù)QBD理念優(yōu)化流化床制備固體分散體(SD-FBP)的參數(shù)

　　ICHQ8指導(dǎo)原則指出“質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來的，質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來”。在任何情況下，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)都是為了滿足患者的需求和預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量和性能。開發(fā)一個(gè)更系統(tǒng)的強(qiáng)化版QBD方法，應(yīng)在整個(gè)產(chǎn)品周期中結(jié)合現(xiàn)有知識(shí)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究結(jié)果(ICHQ8)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(ICHQ9)和知識(shí)管理(ICHQ10)的應(yīng)用。而對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的深入了解將為制定更靈活的監(jiān)管策略奠定基礎(chǔ)。因此，通過強(qiáng)化版QBD來開發(fā)具有穩(wěn)定性藥物，應(yīng)包括下列步驟：

　　2.2.2.1描述目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況

　　目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況(QTPP)構(gòu)成產(chǎn)品開發(fā)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，確定QTPP時(shí)，需要考慮預(yù)期產(chǎn)品的使用目的、給藥途徑、劑型、規(guī)格、包裝、藥代動(dòng)力學(xué)特性、純度和穩(wěn)定性。

　　2.2.2.2確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性

　　關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)是包括成品在內(nèi)的產(chǎn)出物料的某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)或特征，只有當(dāng)這一性質(zhì)或特征在一個(gè)適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，才能確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。CQAs通常與原料、輔料、中間產(chǎn)品和成品有關(guān)。對(duì)于原料、輔料和中間產(chǎn)品，CQAs還應(yīng)包括那些影響成品CQAs的特性，如粒徑分布，密度和流動(dòng)性等。成品的潛在CQAs來源于QTPP和/或現(xiàn)有知識(shí)，并被用于指導(dǎo)產(chǎn)品工藝開發(fā)。對(duì)于口服固體制劑藥物，其CQAs通常是指影響產(chǎn)品的純度，規(guī)格，藥物釋放和穩(wěn)定性。在處方研究和生產(chǎn)過程中，隨著對(duì)產(chǎn)品知識(shí)和工藝了解的增加，潛在CQAs將會(huì)被修改。而相關(guān)的CQAs將會(huì)通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)和試驗(yàn)的迭代過程確定和優(yōu)先化，以評(píng)估其變化對(duì)藥物產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。

　　2.2.2.3采用QRM對(duì)CPPs進(jìn)行關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

　　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)中有價(jià)值的、基于科學(xué)的一個(gè)過程(ICHQ9)，有助于確定哪些物料屬性和工藝參數(shù)可能對(duì)產(chǎn)品CQAs產(chǎn)生影響。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常是在開發(fā)階段早期進(jìn)行，并且隨著獲取到更多信息和更多知識(shí)而被重復(fù)進(jìn)行?；诂F(xiàn)有知識(shí)和原始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，即矩陣分析和失效模式和影響分析(FMEA)被簡(jiǎn)單用于辨識(shí)潛在影響IP/DPCQAs的參數(shù)，并確定其范圍。風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)已確認(rèn)危害的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一種將發(fā)生的可能性和危害的嚴(yán)重程度聯(lián)系起來的一種定性或定量過程。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是根據(jù)所給的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所確認(rèn)的和所分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較，而對(duì)危害的檢測(cè)能力將影響風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。IP/DPCQAs參數(shù)范圍將會(huì)通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步準(zhǔn)確確定，同時(shí)將結(jié)合DOE實(shí)驗(yàn)、數(shù)學(xué)模型或研究來確定個(gè)體變量和潛在相互作用的重要性，使僅是機(jī)械理解上升到更高層次的過程理解。

　　2.2.2.4工藝參數(shù)的優(yōu)化和設(shè)計(jì)空間的建立

　　根據(jù)IRMA和FMEA分析結(jié)果，在超過15個(gè)工序中，將流化床制粒和壓片確定為高風(fēng)險(xiǎn)工藝，并優(yōu)先進(jìn)行工藝了解試驗(yàn)，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)和多元數(shù)據(jù)分析(MVDA)。為進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)與產(chǎn)品質(zhì)量緊密聯(lián)系的每一獨(dú)立的CPPs都進(jìn)行了分析（如平均顆粒大小和片劑硬度）。并通過及時(shí)測(cè)定那些保證產(chǎn)品質(zhì)量的原料和中間產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性來安排、分析和控制生產(chǎn)。這里，因?yàn)?2全因子設(shè)計(jì)分析法適用于構(gòu)建二階多項(xiàng)式模型的二次響應(yīng)面，本研究采用該方法進(jìn)行確定CPPs設(shè)計(jì)空間，這樣，就能夠優(yōu)化噴液速度和霧化壓力來達(dá)到所需的平均顆粒粒徑（如≤400um且不結(jié)團(tuán)），就能在最佳轉(zhuǎn)臺(tái)速度基礎(chǔ)上，確定要求的硬度范圍以達(dá)到符合溶出的預(yù)期硬度。本實(shí)驗(yàn)采用Design-Expert?軟件(Version8.0)實(shí)施響應(yīng)曲面法(RSM)，換算系數(shù)已包含在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，以適用于多種不同生產(chǎn)規(guī)模的換算。而各生產(chǎn)規(guī)模數(shù)值也在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的描述中體現(xiàn)。

　　2.2.3基于已有的中試研究QBD的關(guān)鍵批放大

　　在制藥工業(yè)中，流化床工藝從小試規(guī)模放大到大生產(chǎn)規(guī)模是一項(xiàng)持續(xù)的工作。產(chǎn)品開發(fā)的傳統(tǒng)方法包括有限的開發(fā)和放大工作，最終確認(rèn)通過核查3批次的關(guān)鍵規(guī)模。此外，最壞的情況就是“市場(chǎng)召回”和“產(chǎn)能利用不足”，表示放大失敗。然而，在中試研究階段，通過QBD理念監(jiān)控和深入了解產(chǎn)品工藝后，所有關(guān)鍵步驟均會(huì)有糾正和預(yù)防措施，以防在更大規(guī)模生產(chǎn)中放大失敗。從此，可接受質(zhì)量的產(chǎn)品就會(huì)得到“無召回”保證，產(chǎn)能最大化。流化床放大結(jié)合了數(shù)學(xué)運(yùn)算、工程學(xué)和個(gè)人判斷。設(shè)備變量(如設(shè)備的型號(hào)和大小)和關(guān)鍵工藝變量(如噴液速度、霧化壓力和進(jìn)風(fēng)溫度)都會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。在大生產(chǎn)中，通過控制這些參數(shù)生產(chǎn)質(zhì)量均一的產(chǎn)品，從而構(gòu)建成功的放大策略。當(dāng)然，所購(gòu)買的原材料(如原料藥和輔料)的質(zhì)量一致性也是很重要的。

　　在流化床制粒(干混合、噴液制粒和干燥)的三個(gè)步驟中，噴液制粒是最關(guān)鍵階段，也是最需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。顆粒的成型與長(zhǎng)大、散開及溶劑的蒸發(fā)均會(huì)在這一階段發(fā)生。因此，根據(jù)QBD理念，將在中試研究階段制定的控制策略考慮與放大相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，利用QRM工具去最大化提高在大規(guī)模生產(chǎn)的有效性，從而指導(dǎo)實(shí)際的生產(chǎn)活動(dòng)。所推薦的設(shè)計(jì)空間需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)評(píng)估，若參數(shù)在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)不認(rèn)為是變更，但當(dāng)超出設(shè)計(jì)空間范圍，將被認(rèn)為是一種變更，并開始啟動(dòng)工藝變更批準(zhǔn)監(jiān)管流程。一旦有CPPs發(fā)生任何變更，將要求在變更批準(zhǔn)后才能進(jìn)行大生產(chǎn)。從小試或中試研究開發(fā)的設(shè)計(jì)空間到擬議的生產(chǎn)規(guī)模制造工藝的相關(guān)性已經(jīng)被證明合理，對(duì)放大生產(chǎn)中潛在風(fēng)險(xiǎn)和工藝參數(shù)和物料特性的預(yù)設(shè)失效邊緣也進(jìn)行了討論，一旦超出預(yù)設(shè)失效邊緣將被認(rèn)為是不符合要求的。

　　3.0結(jié)果與討論

　　3.1根據(jù)QBD優(yōu)化中試研究工藝參數(shù)

　　3.1.1參照IP/DPCQAs定義QTPP

　　參照IPCQA和DPCQA定義了與質(zhì)量、安全和有效性息息相關(guān)的QTPP。給藥途徑、劑型、生物利用度和穩(wěn)定性詳見Table2。

　　3.1.2影響CQAs的處方變量的確定

　　Table3中概括總結(jié)了所確定的影響產(chǎn)品質(zhì)量API和輔料的CQA，以便對(duì)產(chǎn)品特性進(jìn)行研究和控制。其中，紅色表示影響風(fēng)險(xiǎn)高，綠色為影響風(fēng)險(xiǎn)低。在API所有理化性質(zhì)中，與其他理化性質(zhì)相比，晶型、溶解度、穩(wěn)定性和純度對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)均為高。而輔料中，乳糖(內(nèi)加和外加)作為底物，其粒徑大小和制備固體分散體所需的API與PVP的比例是最關(guān)鍵的參數(shù)，對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響最顯著。當(dāng)然，溶劑的選擇對(duì)成品中雜質(zhì)的產(chǎn)生起主要作用。

　　綠色代表對(duì)成品CQAs影響風(fēng)險(xiǎn)低，紅色代表對(duì)成品成品CQAs影響風(fēng)險(xiǎn)高。根據(jù)初始矩陣分析得出，API的溶解度和穩(wěn)定性對(duì)成品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)為高。

　　綠色代表對(duì)成品CQAs影響風(fēng)險(xiǎn)低，紅色代表對(duì)成品成品CQAs影響風(fēng)險(xiǎn)高。根據(jù)初始矩陣分析得出，PVPk30和噴霧干燥乳糖(Pharmatose?DCL11)對(duì)成品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)為高。

　　3.1.3通過IRMA和FMEA分析，對(duì)影響IP/DPCQAs的工序進(jìn)行確定和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

　　Table4列出了所確定的生產(chǎn)工序和通過現(xiàn)有知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)，所采用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具為初始風(fēng)險(xiǎn)矩陣分析(IRMA)和失效模式和效果分析(FMEA)。包含危害嚴(yán)重性、發(fā)生率和監(jiān)測(cè)能力在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)大小因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)管理有所變化。

　　綠色代表對(duì)成品CQAs影響風(fēng)險(xiǎn)低，紅色代表對(duì)成品成品CQAs影響風(fēng)險(xiǎn)高。根據(jù)初始矩陣分析得出，流化床制粒和壓片工序?qū)Τ善焚|(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)為高。

　　3.1.4通過DOE和MVDA進(jìn)行工藝參數(shù)的篩選和優(yōu)化

　　根據(jù)IRMA和FMEA分析結(jié)果，在超過15個(gè)工序中，將流化床制粒和壓片確定為高風(fēng)險(xiǎn)工藝，并優(yōu)先進(jìn)行工藝了解試驗(yàn)，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)和多元數(shù)據(jù)分析(MVDA)。為了進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)與產(chǎn)品質(zhì)量緊密聯(lián)系的每一獨(dú)立的CPPs都進(jìn)行了分析(如平均顆粒大小和片劑硬度)。并通過及時(shí)測(cè)定那些保證產(chǎn)品質(zhì)量的原料和中間產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性來安排、分析和控制生產(chǎn)。具體的DOE試驗(yàn)和MVTD分析詳見Table5。

　　3.1.5設(shè)計(jì)空間的建立

　　設(shè)計(jì)空間闡述了工藝變量和關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的聯(lián)系。

　　3.1.5.1變量選擇

　　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和工藝研究實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蛄私夤に噮?shù)和原料屬性對(duì)產(chǎn)品CQAs的聯(lián)系和影響，并幫助確定實(shí)現(xiàn)質(zhì)量均一性的變量及其范圍。

　　3.1.5.2設(shè)計(jì)空間VS經(jīng)驗(yàn)證的可接受范圍

　　經(jīng)驗(yàn)證的可接受范圍并不能作為設(shè)計(jì)空間?；诙嘧兞繉?shí)驗(yàn)的經(jīng)證實(shí)的可接受范圍提供了有關(guān)工藝參數(shù)的有用知識(shí)，即Figure2的白色區(qū)域，處于3D七彩曲面圖中代表風(fēng)險(xiǎn)最低的紫色區(qū)域內(nèi)。3D曲面圖中，紅色代表風(fēng)險(xiǎn)最高，也代表了CPPs的風(fēng)險(xiǎn)邊緣。

　　當(dāng)CPPs在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)不認(rèn)為是變更，但當(dāng)超出設(shè)計(jì)空間范圍，將被認(rèn)為是一種變更，并開始啟動(dòng)工藝變更批準(zhǔn)監(jiān)管流程。一旦有CPPs發(fā)生任何變更，將要求在變更批準(zhǔn)后才能進(jìn)行大生產(chǎn)。

　　根據(jù)流化床工序編碼因子得出設(shè)計(jì)空間的最終公式為：

　　根據(jù)壓片工序編碼因子得出設(shè)計(jì)空間的最終公式為：

　　由公式1可知，噴液速度(A1)對(duì)平均顆粒大小有正相關(guān)作用，而霧化壓力(B1)卻有負(fù)相關(guān)作用。當(dāng)增大噴液速度時(shí)，平均顆粒大小增大，但當(dāng)增大霧化壓力時(shí)，平均顆粒大小減小。F值為120.58，表明流化床工序的設(shè)計(jì)空間模型有顯著意義，而由于噪音影響，模型F值出現(xiàn)這么大的幾率僅為0.12%。當(dāng)A1、B1和A12的Prob>F值小于0.05時(shí)，說明模型有顯著意義。但當(dāng)Prob>F值大于0.1時(shí)，說明模型沒有顯著意義。

　　由公式2可知，厚度(A2)對(duì)片劑硬度有負(fù)相關(guān)作用，而轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速(B2)卻有正相關(guān)作用。F值為362.28，表明壓片工序的設(shè)計(jì)空間有顯著意義，而由于噪音影響，模型F值出現(xiàn)這么大的幾率僅為0.02%。當(dāng)A2、B2和A22B22的Prob>F值小于0.05時(shí)，說明模型有顯著意義。但當(dāng)Prob>F值大于0.1時(shí)，說明模型沒有顯著意義。

　　3.1.5.3設(shè)計(jì)空間和失效邊緣

　　從經(jīng)精確分析而得的CPPs二維等值線圖可知，在七彩圖中，紫色代表經(jīng)驗(yàn)證的可接受范圍，紅色代表失效邊緣，兩者在圖中均有明確邊界線標(biāo)出。詳見Figure3。

　　3.1.6控制策略的概述

　　基于QBD理念的全面開發(fā)，需要構(gòu)思控制策略以保證采用所確定的工藝能夠生產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品，并能成功放大生產(chǎn)?？刂撇呗悦枋龊驼撟C了工藝過程控制、以及對(duì)起始物料（原料和輔料）、中間產(chǎn)品和成品包裝的控制是怎樣有利于最終產(chǎn)品質(zhì)量。而這些控制策略是基于對(duì)產(chǎn)品、處方和工藝的理解，至少包含關(guān)鍵工藝參數(shù)和物料屬性兩方面的理解。同時(shí)也應(yīng)對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料來源變化進(jìn)行確定、適當(dāng)了解和控制。了解物料來源變化及其對(duì)后處理工藝、中間產(chǎn)品和成品的影響將利于調(diào)整控制策略及將所需進(jìn)行產(chǎn)品試驗(yàn)降低到最少。

　　最終控制策略包括下列內(nèi)容，同時(shí)也在Figure4中列出。

　　1.影響工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的起始物料(如原料、輔料、內(nèi)包材)控制管理；

　　2.產(chǎn)品說明書；

　　3.影響后續(xù)工藝或產(chǎn)品質(zhì)量的工序控制管理；

　　4.過程監(jiān)測(cè)或?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)代替最終產(chǎn)品監(jiān)測(cè)；

　　5.驗(yàn)證多變量預(yù)測(cè)模型的監(jiān)控方案；

　　3.2基于已有的中試研究QBD的關(guān)鍵批放大

　　下列內(nèi)容闡述了通過Glatt?流化床，如何將產(chǎn)品從5kg放大到120kg。放大參數(shù)詳見Figure5。

　　3.2.1批量大小和設(shè)備選擇

　　如果采用同樣的流化床設(shè)備，從小試研究放大到生產(chǎn)中將會(huì)容易很多。但是，由于進(jìn)風(fēng)流速、流化床腔體、噴嘴等與小試不一樣，工藝參數(shù)調(diào)整實(shí)驗(yàn)還是需要做的。對(duì)于本研究所采用頂噴流化床設(shè)備，其最小和最大批量按照公式(1)和公式(2)可以估算而得。

　　3.2.2流化床進(jìn)風(fēng)風(fēng)量放大

　　為保證同樣的流化速度，根據(jù)流化床進(jìn)風(fēng)量裝載產(chǎn)品腔體的橫切面面積，在大生產(chǎn)中，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量應(yīng)增大。本研究中大生產(chǎn)所用的容器的橫截面積為0.64m2，小試研究所用的容器橫截面面積為0.02m2，按照公式3可以計(jì)算得到正確的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。

　　3.2.3噴速和霧化壓力的放大

　　噴速放大取決于設(shè)備干燥能力而不是隨著批量增大，而設(shè)備干燥能力與空氣分布板的橫切面面積成正比。當(dāng)霧化壓力和進(jìn)風(fēng)風(fēng)量不變，改變液體噴霧速度直接影響液滴大小進(jìn)而影響粒子聚集，也有可能導(dǎo)致結(jié)團(tuán)。根據(jù)空氣分布板的橫切面面積，按照公式（4）計(jì)算，可得到合適的放大噴液速度。

　　為得到同樣大小的顆粒，在同樣的霧化壓力下，放大生產(chǎn)中的三頭噴嘴可做到與中試研究一樣的噴液速度。但是，這樣將會(huì)大大延長(zhǎng)制粒時(shí)間。其實(shí)，此次放大生產(chǎn)中，還有另一種方法可得到相似的液滴大小以制備出400μm的顆粒，那就是通過保持噴液速度和霧化壓力的均衡性。將霧化壓力增大至2*(3)=6bar，噴液速度增大至130*(3)=390~400g/min(3表示噴頭的數(shù)量)，以保證噴出同樣的液滴大小，最終得到符合IPCQAs和DPCQAs要求的理想顆粒。小試批和放大批的IPCQAs和DPCQAs結(jié)果詳見Table6。

　　4.0討論

　　通過試驗(yàn)設(shè)備、操作條件和輔料質(zhì)量的篩選，SD-FBP技術(shù)已實(shí)現(xiàn)了從小試研究放大到大生產(chǎn)。流化床工序中，采用了QBD理念完成處方工藝的研究，并對(duì)所有CQAs和CPPs進(jìn)行了關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)分析，最終制得質(zhì)量極好的顆粒。

　　根據(jù)詳細(xì)的FMEA風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)于難溶性和高生物變異藥物L(fēng)CDP，流化床制粒和壓片兩個(gè)工序是實(shí)現(xiàn)QTPP的最大風(fēng)險(xiǎn)障礙。因此，對(duì)這兩個(gè)工序的進(jìn)行了深入研究，并根據(jù)經(jīng)驗(yàn)證的可接受范圍和預(yù)設(shè)失效邊緣確定了影響IP/DPCQAs的CPPs設(shè)計(jì)空間。統(tǒng)計(jì)分析中，為實(shí)現(xiàn)所預(yù)測(cè)的QTPP，采用了32全因子試驗(yàn)和優(yōu)化技術(shù)成功開發(fā)了SD-FEP的穩(wěn)健制備工藝。流化床工藝的執(zhí)行進(jìn)需要進(jìn)行監(jiān)控，以確保其按照預(yù)期進(jìn)行工作，從而實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)空間所預(yù)測(cè)的產(chǎn)品質(zhì)量屬性。監(jiān)控內(nèi)容應(yīng)包括生產(chǎn)過程的趨勢(shì)分析和日常生產(chǎn)中其他試驗(yàn)。對(duì)于采用數(shù)學(xué)模型的設(shè)計(jì)空間，需要定期維護(hù)，以保證模型性能。模型維護(hù)采用內(nèi)部質(zhì)量系統(tǒng)來管理的示例，并提供設(shè)計(jì)空間不變性。因此，在中試研究階段，了解物料來源變化以及其對(duì)后續(xù)工藝、中間產(chǎn)品質(zhì)量和成品質(zhì)量的影響，可為將進(jìn)行性關(guān)鍵批生產(chǎn)階段的控制調(diào)整提供靈活性，并在大生產(chǎn)中能將所需進(jìn)行產(chǎn)品試驗(yàn)次數(shù)最小化和放大成功率最大化。