隨著傳統(tǒng)化療的發(fā)展，以及靶向治療和免疫治療的研發(fā)和應(yīng)用于臨床，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線、二線治療取得了重要進展，患者的生存也隨之獲得了改善。然而，對于一線、二線治療失敗的晚期NSCLC患者而言，多數(shù)患者一般狀況仍較好，能耐受抗腫瘤治療。如果這些患者能有機會接受有效的三線治療，則有望進一步延長總生存。令人遺憾的是，在現(xiàn)今，晚期NSCLC的三線治療手段較為有限，且療效不足和無統(tǒng)一標準，因此在臨床上存在著巨大的未被滿足的需求。為填補這一空白，小分子多靶點TKI的開發(fā)成為了重要的探索方向。盡管在既往，索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等小分子多靶點TKI在晚期NSCLC三線治療中均告失敗，但這一方向的探索并未停止。正大天晴藥業(yè)歷經(jīng)多年研究之后，終于成功開發(fā)出新型小分子多靶點TKI—安羅替尼，為晚期NSCLC三線治療帶來了突破。

　　韓寶惠教授

　　安羅替尼III期研究（ALTER0303）成功達到主要終點

　　安羅替尼是一種口服的新型小分子多靶點TKI，可強效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多個靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療的I期、II期研究相繼獲得成功之后，上海交通大學附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授和天津市腫瘤醫(yī)院李凱教授共同作為主要研究者，開展了III期研究（ALTER0303）。這是一項全國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在評價安羅替尼作為晚期NSCLC三線治療的療效和安全性。該研究的主要終點為OS。

　　在2017年6月2日至6日召開的ASCO年會上，ALTER0303的研究結(jié)果隆重公布，并引發(fā)了廣泛關(guān)注。ALTER0303研究納入了437例既往至少接受過兩次全身化療的晚期NSCLC患者，患者隨機接受安羅替尼（n=294）或安慰劑（n=143）治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，ALTER0303達到了主要終點，安羅替尼組的OS顯著長于對照組（9.6個月vs.6.3個月，p=0.0018），并且在PFS（5.4個月vs.1.4個月，p<0.0001）、ORR（9.2%vs.0.7%，p<0.0001）和DCR等次要終點上也均顯著優(yōu)于對照組（81.0%vs.37.1%，p<0.0001）；安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對照組相似。

　　1496588054748467.png1496588076481490.pngALTER0303研究證實，安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療，能夠帶來PFS和OS雙重獲益，應(yīng)作為重要的三線治療選擇。

　　中外專家熱議ALTER0303研究

　　中外圓桌會

　　在ASCO大會期間召開的中外專家圓桌會上，韓寶惠教授指出，化療、靶向治療（EGFR-TKI、ALK抑制劑和抗VEGF）已用于臨床，但免疫治療尚未進入中國，因此中國晚期NSCLC患者有效的三線治療較為缺乏，臨床面臨嚴峻挑戰(zhàn)。ALTER0303的成功，有望使中國患者獲得標準的三線治療，從而改善預后。該研究之所以獲得成功，首先是因為安羅替尼的作用機制和藥理學特性更具優(yōu)勢，與其他的小分子多靶點TKI相比，其作用靶點更全，半數(shù)抑制濃度（IC50）更低，這是安羅替尼具有良好療效和安全性的重要前提；此外，研究設(shè)計嚴謹和高質(zhì)量的執(zhí)行，以及中國學者的通力協(xié)作，則是該研究獲得成功的重要基礎(chǔ)。

　　圍繞著安羅替尼III期研究的結(jié)果，來自美國科羅拉多大學醫(yī)學院的FredR.Hirsch教授和奧地利維也納醫(yī)科大學的RobertPirker教授進行了探討，并給予了高度的肯定。兩位教授認為，安羅替尼的研究結(jié)果令人印象深刻，在以往NSCLC三線治療藥物的開發(fā)屢遭挫折的情形下，來自中國的安羅替尼終于獲得了成功，極為難能可貴。并且一致強調(diào)，安羅替尼將為中國晚期NSCLC患者提供強有力的三線治療手段，不僅能夠造福于患者，同時也為臨床醫(yī)生提供了一個新的治療選擇。

　　安羅替尼將惠及廣大的中國晚期NSCLC患者

　　在中外圓桌會后的媒體采訪中，韓寶惠教授介紹了ALTER0303研究值得關(guān)注的亮點。首先，該研究是國內(nèi)甚至國際上首個僅針對晚期NSCLC三線治療的大規(guī)模、多中心、隨機對照研究，該研究設(shè)計針對三線及以上治療，入組患者必須至少接受過兩次治療。其次，該研究采用了安慰劑作為對照，可能有人會對此提出異議。但事實上，由于目前中國晚期NSCLC缺乏標準的三線治療方案，因此采用安慰劑作為對照是一種合理選擇。在大多數(shù)情況下，患者在1個月之后就會出現(xiàn)疾病進展，并且會在隨后接受其他被醫(yī)生視為有效的治療，因此這意味著，在ALTER0303研究中，安羅替尼是與安慰劑之外的治療方法進行對照。在這種情況下，患者的OS改善了3.33個月，死亡風險降低了32%，這是一個非常理想的結(jié)果。

　　ALTER0303研究的成功具有重要意義，安羅替尼為中國晚期NSCLC三線治療提供了新的選擇。安羅替尼作為一種口服藥，顯示出良好的安全性，并采用單藥給藥，無需大劑量給藥，這有助于提高患者的治療依從性。并且，安羅替尼是具有自主產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)原研藥，具有可及性高和價格優(yōu)勢，將進一步惠及廣大的中國晚期NSCLC患者。令人欣喜的是，安羅替尼已于4月17日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）優(yōu)先審批，有望盡早讓中國患者獲益。

　　關(guān)于安羅替尼的下一步發(fā)展，韓寶惠教授指出，應(yīng)盡快開展進一步和新的研究以驗證安羅替尼的療效，并且期待我國的臨床醫(yī)生和申辦方有決心、有魄力拓展安羅替尼在其他瘤種中的應(yīng)用，并使安羅替尼走出國門。