在治療動脈粥樣硬化和動脈血栓等心血管疾病中，血小板的活化起著重要的作用?？寡“迨侵委煿谛牟〉闹饕侄?，尤其是對急性冠脈綜合征（ACS）接受經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者。因此，通過不同的作用機(jī)制，開發(fā)了不同靶點(diǎn)的抗血小板藥物。通常，這些藥物普遍存在出血的風(fēng)險，但是對心肌梗塞（MI）、顱內(nèi)出血（ICH）等不良反應(yīng)發(fā)生的幾率又不盡相同。

　　阿司匹林，雖然未列表中，但確是抗血小板臨床使用最廣的藥物之一。低劑量的阿司匹林，不可逆的抑制環(huán)氧合酶COX-1作用于花生四烯酸途徑，減少血栓形成預(yù)防動脈血栓。一般與其他抗血小板藥物連用，達(dá)到抗血小板的效果。

　　抗血小板藥物市場情況：

　　可以看出PLAVIX在抗血小板市場獨(dú)樹一幟，BRILINTA緊隨其后。其他藥物由于在臨床上使用的限制，因此銷售額也不甚理想。

　　一.環(huán)前列素受體激動劑

　　FLOLAN（依前列醇鈉）

　　FLOLAN為環(huán)前列醇受體激動劑的代表藥物，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的活性最強(qiáng)的血小板聚集內(nèi)源性抑制劑，為內(nèi)皮血管舒張藥物。主要用于治療肺動脈高血壓（PAH），以增強(qiáng)活動機(jī)能。并且臨床試驗(yàn)證明，對于絕大部分NYHA功能分類Ⅲ-Ⅳ級癥狀患者（97%），以及特發(fā)性或遺傳性PAH（49%）或者與PAH相關(guān)的結(jié)締組織疾?。?1%），有一定的效果。FLOLAN也用于一些手術(shù)（如：心肺分流術(shù)、血液透析等）體外循環(huán)時，防止高凝狀態(tài)和微血栓形成。

　　主要的不良反應(yīng)有：頭暈、下巴疼痛、頭疼、肌肉骨骼疼痛、惡心嘔吐、相關(guān)的血管舒張。一般不用于伴隨心臟射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭。

　　二.P2Y12血小板抑制劑

　　PLAVIX(氯吡格雷)

　　PLAVIX是噻氯匹定的衍生物，為第二代P2Y12血小板抑制劑。由于安全性更加良好，在1997年批準(zhǔn)之后，很快取代了噻氯匹定。

　　PLAVIX治療急性冠狀動脈綜合征（ACS），用于減少UA/NSTEMI患者發(fā)生MI和中風(fēng)的幾率，以及減少STEMI患者發(fā)生MI和中風(fēng)的幾率，均需要與阿司匹林合用。ACS患者需要在數(shù)小時內(nèi)起到抗血小板作用，初始劑量300mg，每日維持劑量75mg。對于近期出現(xiàn)MI、中風(fēng)或者外周動脈疾病的患者，可以減少M(fèi)I或者中風(fēng)的幾率。日劑量75mg。

　　PLAVIX作為前藥，由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生藥效，主要是通過CYP2C19。CYP2C19基因的改變，能影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物；CYP2C19抑制劑藥物也可影響氯吡格雷的代謝，例如奧美拉唑或者埃索美拉唑，因此需要避免與CYP2C19抑制劑藥物合用。

　　PLAVIX被禁用在活性病理性出血的患者，例如：消化性潰瘍或者顱內(nèi)出血。

　　常見的不良反應(yīng)有，出血及血小板減少性紫癜性。在與阿司匹林的對比中，胃腸出血率及顱內(nèi)出血率均低于阿司匹林(2.4%:2.7%；0.4%:0.5%）。

　　EFFIENT(普拉格雷)

　　EFFIENT是第三代噻吩并吡啶類藥物，為第三代P2Y12血小板抑制劑。與氯吡格雷相同，為口服前體藥物，需要在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而起藥效。

　　EFFIENT用于降低ACS患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）血管血栓事件的發(fā)生率，與氯吡格雷相比，可降低非致命性MI的發(fā)生率。在冠狀動脈解剖被確定前，不能用于不穩(wěn)定性心絞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者。對于EFFIENT早期的治療優(yōu)勢，需要與接受冠脈搭橋術(shù)患者的出血風(fēng)險相平衡。

　　EFFIENT出血事件的發(fā)生率要高于氯吡格雷：

　　高齡（>75）及消瘦（<60kg）的患者均會增加藥物出血的風(fēng)險：

　　表二年齡、體重與出血風(fēng)險

　　EFFIENT對接受CABG的患者增加出血風(fēng)險，因此建議在CABG7天前停止服用。與氯吡格雷相比，EFFIENT對于接受CABG出血風(fēng)險高：

　　其他相關(guān)不良反應(yīng)，血小板減少性紫癜（TTP），有時會發(fā)生在短暫的暴露之后（<2weeks）。

　　BRILINTA（替卡格雷）

　　BRILINTA為戊基-三唑并吡啶類藥物，雖然同為P2Y12血小板抑制劑。但是，與氯吡格雷及普拉格雷不同的是，BRILINTA非前體藥物，并且直接、可逆的抑制血小板P2Y12受體。BRILINTA與普拉格雷，較氯吡格雷更高效的抑制血小板。

　　BRILINTA用于降低急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者心血管血栓的風(fēng)險。與氯吡格雷相比可降低心血管引起的死亡、心肌梗塞的風(fēng)險。

　　BRILINTA的用藥方面，初始治療服用180mg，后續(xù)治療服用90mg，一天兩次。與阿司匹林合用方面，阿司匹林初始劑量一般325mg；與BRILINTA合用，阿司匹林劑量每天維持在75-100mg，超過100mg會影響B(tài)RILINTA的功效。ACS患者在接受負(fù)荷劑量的氯吡格雷，可能開始服用BRILINTA。

　　BRILINTA不被用于據(jù)有ICH病史的患者、活性病理性出血的患者（如：消化性潰瘍或者ICH）、嚴(yán)重肝功能損傷患者（可能會增加暴露量、較少凝血蛋白合成增加出血風(fēng)險）。由于BRILINTA主要代謝是通過CYP3A4，因此需要避免與CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑共同使用，如共同使用，劑量避免超過40mg。

　　不良反應(yīng)方面，BRILINTA使用中呼吸困難的發(fā)生率要高于氯吡格雷（14%對8%）。出血事件，與氯吡格雷相比基本無差異。

　　心動過緩（Bradycardia），與氯吡格雷相比，發(fā)生率分別為1.7%和1.5%；男性乳房發(fā)育（Gynecomastia），與氯吡格雷相比，發(fā)生率分別為0.23%和0.05%；這兩方面的不良反應(yīng)的發(fā)生率要略高于氯吡格雷。

　　KENGREAL(坎格雷洛)

　　KENGREAL是2015年最新批準(zhǔn)的一個P2Y12血小板抑制劑藥物，與BRILINTA類似，均為可逆的P2Y12血小板抑制劑，并且不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而且作用。但是，與其他幾個P2Y12藥物不同的是，為注射劑型。

　　KENGREAL作為PCI的輔助治療，對于未使用P2Y12血小板抑制劑和GIIb/IIIa抑制劑治療的患者，可降低圍手術(shù)期MI、重復(fù)冠狀血管再生和支架血栓（ST）的風(fēng)險，為PCI患者提供可一個新的選擇。使用氯吡格雷與KENGREAL在患者經(jīng)PCI前后的臨床效果，發(fā)現(xiàn)作為直接阻斷受體的坎格雷洛組，患者48h內(nèi)的死亡率低于氯吡格雷組，證實(shí)了坎格雷洛臨床治療的安全性。

　　停止KENGREAL注射后，需要口服P2Y12血小板抑制劑（180mg替卡格雷、60mg普拉格雷、600mg氯吡格雷），維持血小板的抑制。在注射KENGREAL時，不能服用氯吡格雷或者普拉格雷。

　　KENGREAL與氯吡格雷相比，在有嚴(yán)重活性出血史的患者中，嚴(yán)重的致命性出血等出血事件的發(fā)生率要高很多。因此，KENGREAL禁止用于嚴(yán)重的活性出血患者。

　　三.GPIIb/IIIa受體抑制劑

　　ReoPro(阿昔單抗)

　　ReoPro為人鼠嵌合單克隆抗體7E3的Fab片段，可以和GPIIb/IIIa受體結(jié)合抑制血小板聚集。ReoPro是FDA批準(zhǔn)的首個，抑制血小板凝集的單克隆抗體藥物。

　　ReoPro用于輔助PCI預(yù)防心臟缺血并發(fā)癥，不適用于非PCI患者。ReoPro可以與阿司匹林及肝素聯(lián)合使用。

　　ReoPro在與其他抗凝藥同時使用時，有增加出血危險的潛力。

　　ReoPro治療患者比安慰劑可能更易發(fā)生血小板較少癥，以及胃腸道等不良反應(yīng)。

　　INTEGRILIN(依替巴肽)

　　INTEGRILIN是一個環(huán)狀七肽，包含6個氨基酸和1個巰丙酰殘基，并且在半胱氨酸和巰丙酰殘基之間存在一個二硫鍵。INTEGRILIN通過抑制GPIIb/IIIa受體進(jìn)行抗血小板，用于治療急性冠脈綜合征（UA/NQMI），包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）?？梢詼p少死亡或者新發(fā)心肌梗塞的發(fā)病率。對于接受PCI治療的患者，可以降低死亡、新發(fā)MI或者需要緊急介入治療的比例。一般情況，需要與阿司匹林和普通肝素合用。

　　本品不易用于如下患者：

　　易出血體質(zhì)患者，或者在治療前30天之內(nèi)有過活性異常出血；

　　未進(jìn)行適當(dāng)抗高血壓治療的嚴(yán)重高血壓（高壓大于200mmHg，低壓高于110mmHg）患者；

　　在治療前6周內(nèi)，進(jìn)行過大型手術(shù)；

　　在30天內(nèi)出現(xiàn)過中風(fēng)，或者有過出血性中史；

　　已經(jīng)或計(jì)劃使用另外GPIIb/IIIa抑制劑；

　　血小板數(shù)<100,000/mm3；

　　需要進(jìn)行血液腎透析的患者。

　　INTEGRILIN主要的不良反應(yīng)同樣為出血，主要的出血為顱內(nèi)出血及可以導(dǎo)致血紅蛋白減少的出血。在PURSUIT臨床試驗(yàn)中，主要的出血風(fēng)險與患者體重呈負(fù)相關(guān)，體重低于70kg的患者出血風(fēng)險較大，顱內(nèi)出血及中風(fēng)比較罕見。血小板減少，依替巴肽與安慰劑組相似。

　　AGGRASTAT（替羅非班）

　　AGGRASTAT為非肽類血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑，抑制血小板的聚集，于1998年首次批準(zhǔn)上市。AGGRASTAT可以可逆的抑制纖維蛋白原與GPIIb/IIIa受體結(jié)合，此受體存在血小板表面，可引起血小板聚集。

　　AGGRASTAT聯(lián)合肝素治療ACS，包括進(jìn)行過PTCA或者粥樣斑塊切除術(shù)的患者。

　　AGRYLIN(阿那格雷)

　　AGRYLIN為血小板較少試劑，通過抑制磷酸二酯酶3（PDE3），用于治療血小板增多；二線治療骨髓增生性腫瘤，減少血小板數(shù)量和血栓形成風(fēng)險，改善血栓性出血癥狀。

　　成人初始劑量0.5mg每天四次或者1mg每天兩次；小兒患者，一天0.5mg；每周的劑量增加不得超過每天0.5mg，單劑量不得超過10mg/天或者2.5mg。中度肝損傷，起始劑量0.5mg/天。與阿司匹林及其他抗凝藥合用，會增加出血的風(fēng)險。

　　AGRYLIN在治療期間，會增加心電圖的QTc區(qū)間和提高心率。因此，本品不能被用于治療Q-T區(qū)間延長的患者。同時，肝損傷會增加AGRYLIN的暴露量，也會增加Q-T區(qū)間延長的風(fēng)險。與阿司匹林合用，在臨床上也會增加主要出血事件的風(fēng)險。

　　臨床應(yīng)用顯示，AGRYLIN的使用，會引起間質(zhì)性肺疾病。一般發(fā)生于，服用本品之后的一周至數(shù)年的時間段.

　　PLETAL(西洛他唑)

　　PLETAL為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，用于減輕間歇性跛行癥狀。一天服用兩次100mg/次，于飯前一個半小時或者飯后兩小時服用；在與CYP3A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和地爾硫卓）和CYP2C19抑制劑（噻氯匹定、氟康唑和奧美拉唑）合用時，劑量減少至50mg，日服兩次。

　　由于PLETAL代謝的磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑與安慰劑比較，可降低Ⅲ-Ⅳ級心衰患者的生存率。因此，被禁用在任何嚴(yán)重程度的心力衰竭患者。避免用于凝血紊亂或活性病理性出血的患者。

　　PLETAL可引起心力衰竭，心動過速、心慌、心率加快或者低血壓；左心室流出道梗阻；可引起血小板較少或者白細(xì)胞減少癥，如果不停藥，會進(jìn)一步發(fā)展成粒細(xì)胞白血球缺乏癥，在停藥后會逆轉(zhuǎn)，因此在服藥期間需要定期監(jiān)測血小板及白血球。

　　ZONTIVITY（沃拉帕沙）

　　ZONTIVITY為蛋白酶激活受體1拮抗劑（PAR1拮抗劑），用于減少具有心肌梗塞（MI）或者外周動脈疾病（PAD）患者的血栓性心血管事件，并且可以降低心血管疾病引起的死亡、MI、中風(fēng)和急性冠狀動脈重建術(shù)的比例。

　　一天一片，需要聯(lián)合阿司匹林和/或氯吡格雷使用，不單獨(dú)使用。由于半衰期較長，不被用在急性出血事件。CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑會引起ZONTIVITY暴露量的減少，因此需要避免共同使用。ZONTIVITY不被用于具有中風(fēng)、短暫性腦缺血（TIA）或顱內(nèi)出血（ICH）歷史或活躍病理性出血的患者。

　　ZONTIVITY會增加出血風(fēng)險，包括顱內(nèi)出血（ICH）和致命性出血（所有抗血小板試劑）。引起出血的一般原因：高齡、消瘦、肝腎功能減弱、具有出血史、與華法林等抗凝藥物的共同使用。其他不良反應(yīng)：

　　總結(jié)

　　目前批準(zhǔn)的GPIIb/IIIa受體抑制劑，僅能靜脈注射使用，可高效抑制血小板。一般推薦用于高風(fēng)險的ACS患者，而不推薦治療中等風(fēng)險或者接受保守治療的患者。但是在P2Y12受體拮抗劑藥物氯吡格雷批準(zhǔn)之后，GPIIb/IIIa受體抑制劑的臨床使用也明顯降低。P2Y12受體拮抗劑，被推薦用于預(yù)防和治療急性及長期的出血性疾病。并且，在2011年的ACCF/AHA指南中，推薦氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板為治療ACS的方案，并且至今的20年時間里，依舊被人們認(rèn)為是治療ACS的標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　抗血小板藥物多種多樣，需根據(jù)患者具體情況合理選擇、聯(lián)合用藥，以達(dá)到個體治療的目的。