ICU中由多重耐藥病原體所致的醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)病率正在逐漸增加，而這些病原體的感染與患者預后呈負相關。既往研究顯示，對抗生素的給藥劑量進行優(yōu)化，是一種改善醫(yī)院獲得性肺炎患者預后的關鍵干預手段。

　　最近研究發(fā)現(xiàn)

　　對患有醫(yī)院獲得性肺炎的危重病患者予以合適的抗生素治療充滿了挑戰(zhàn)，大多數(shù)指南關于抗生素的給藥劑量并沒有考慮到嚴重肺部感染時病情的嚴重性以及患者生理狀態(tài)的改變。

　　雖然可以根據(jù)血藥濃度調(diào)整抗生素的劑量，但血藥濃度并不能反映藥物在感染部位的濃度。

　　因此，為了確保在感染的肺組織中達到迅速有效的藥物暴露，可能需要根據(jù)抗生素的藥代動力學/藥效學特性，采用更加積極的抗生素給藥方案。

　　傳統(tǒng)劑量的抗生素給藥方案會增加醫(yī)院獲得性肺炎危重病患者治療失敗的可能性。而為了確保在這些患者中達到最佳的抗生素暴露及實現(xiàn)更好的治療效果，本篇綜述作者強烈推薦使用另一種根據(jù)抗生素藥代動力學/藥效學特性調(diào)整其給藥劑量。

　　背景

　　醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是最令人恐懼的感染性疾病之一，在每1000名住院患者中至少有5到20人為醫(yī)院獲得性肺炎。大約40%的社區(qū)獲得性肺炎發(fā)生在ICU，而這其中90%的是呼吸機相關肺炎（VAP）。

　　呼吸機相關肺炎的定義是在氣管插管至少48小時以后發(fā)生的肺炎。無論人們使用何種方式對其進行命名，HAP/VAP常對患者的預后產(chǎn)生不良影響，而醫(yī)院則花費了大量的醫(yī)療資源來治療這些感染。

　　近30%的HAP/VAP是由多重耐藥（MDR）病原體所導致的，而上述這些病原體的感染導致死亡的風險明顯更高，其死亡率接近80%。諸如鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌這樣潛在的多重耐藥病原體正變得越來越難以治療，因為它們通常對常見的抗生素敏感性較差。這些病原體驚人的增長速度以及日益萎縮的抗生素研發(fā)，使得臨床醫(yī)生開始積極尋找能對目前可用的抗生素進行優(yōu)化的潛在方法。

　　由于抗生素治療劑量不足會導致HAP/VAP預后不良，因此對這些患者給予合適劑量的抗生素成為了一種必要的治療手段。

　　然而上述患者中的抗生素治療卻充滿了挑戰(zhàn)，因為目前抗生素應用及劑量調(diào)整的指南中很少考慮到這類患者生理狀態(tài)的改變和病情的嚴重性。

　　此外，上述患者從感染部位分離得到的病原體通常不同于其他人，已經(jīng)有越來越多多重耐藥菌株的報告。本綜述重點突出了有多重耐藥病原體所致HAP/VAP感染抗生素給藥劑量的最新進展。

　　抗生素的臨床應用藥理學

　　藥理學所研究的兩個主要學科是：藥代動力學和藥效學。藥代動力學所涉及的是藥物從吸收到清除的過程。而就某種抗生素而言，藥效學則探討的是該抗生素藥代動力學暴露情況（例如藥物濃度）與藥效（例如殺滅某種病原體或者抑制其增長的能力）之間的關系。

　　本質(zhì)上來說，這種關系可解釋為某種抗生素的濃度與相應致病病原體最小抑菌濃度（MIC)之間的關聯(lián)。根據(jù)藥代動力學/藥效學特征，抗生素可被分為3類，分別代表三種殺菌方式，而圖1則對這些抗生素滅菌特性的基本概念進行了進一步闡述。應用這些概念指導抗生素的治療可確保針對致病病原體我們所使用的抗生素劑量是最優(yōu)的。

　　影響肺炎患者抗生暴露的因素

　　由于大多數(shù)抗生素與細菌的相互作用發(fā)生在組織間液，我們需要抗生素在此處達到最佳的藥物濃度。而重要的是大多數(shù)抗生素的分布是不均勻的，其血藥濃度并非總是能夠反映藥物在感染組織中的濃度。

　　就肺炎而言，致病病原體常常凝聚在肺內(nèi)和諸如肺泡上皮細胞襯液及肺泡巨噬細胞這樣的細胞中。任何能夠增加抗生素在這些組織內(nèi)穿透力的給藥方法都可增加治療的成功率。然而，抗生素對上皮細胞襯液和巨噬細胞的穿透程度主要受到兩方面因素的影響：藥物的理化特性以及特定患者的疾病和生理特征。

　　脂溶性的抗生素能較容易穿透進肺泡內(nèi)。相反，水溶性的抗生素對上皮細胞襯液的穿透較差并且不同抗生素的穿透性差異較大。而β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素其CELF：CPLASMA可分別在0.3-0.8和0.1-0.3之間波動。盡管萬古霉素在健康志愿者體內(nèi)對上皮細胞襯液的穿透性較強，然而在肺炎患者中卻發(fā)現(xiàn)其對肺組織穿透有限（CELF：CPLASMA為0.2）。這些數(shù)據(jù)實質(zhì)上表明對于肺炎患者調(diào)整抗生素的劑量時，需要考慮藥物的理化性質(zhì)，這一點非常重要。

　　肺炎患者如何影響藥物藥代動力學的病理生理學？

　　近半的院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生在重癥患者中，并且其中30%-60%的致病病原體為多重耐藥菌。該亞組患者中可發(fā)生能改變抗生素藥代動力學的嚴重病理生理紊亂，其中最重要的是與那些藥物初級代謝有關參數(shù)的改變，即表觀分布容積（Vd)與藥物的清除，它們主要對抗生素的用藥劑量產(chǎn)生影響。越來越多的研究報道稱重癥患者體內(nèi)抗生素的表觀分布容積與藥物清除會發(fā)生改變，并且有人對上述改變與最佳抗生素暴露之間的相關性進行了詳細的回顧。

　　多重耐藥HAP/VAP患者抗生素的最佳給藥劑量

　　美國感染病學會和美國胸科學會（IDSA/ATS）最近對HAP/VAP的診斷和治療指南進行了更新。鑒于患者本身可能就有感染多重耐藥菌的風險，目前指南的推薦意見之一是對可能的致病病原體進行經(jīng)驗性的覆蓋本節(jié)將對多重耐藥HAP/VAP經(jīng)驗性治療中常用的抗生素進行探討。為了提高多重耐藥HAP/VAP感染患者的治療成功率，指南同樣也建議根據(jù)每種抗生素的藥代動力學/藥效學特征選擇最合適的給藥方案。

　　β-內(nèi)酰胺類抗生素

　　β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素、頭孢菌素、單環(huán)類抗生素及碳青霉烯類抗生素。這些抗生素對上皮細胞襯液的穿透性各有差異。而fT>MIC則被作為預測上述這些抗生素殺菌能力的最佳藥代動力學指標。具體而言，頭孢菌素、青霉素和碳青霉烯類抗生素達到殺菌效果所需要的%fT>MIC分別為60-70%、50%和40%。

　　然而，最近臨床研究數(shù)據(jù)表明，與臨床前研究中所描述的更高劑量和更長時間的抗生素暴露可給患者帶來潛在獲益。有人建議在抗生素的每次給藥間隔內(nèi)，應該延長β-內(nèi)酰胺類抗生素濃度維持在至少4到5倍MIC值的時間，尤其是針對嚴重感染的患者。由于能在血漿中達到藥代動力學/藥效學目標的抗生素劑量并不能在肺泡上皮細胞襯液中也實現(xiàn)相同目標，因此在HAP/CAP感染患者中的抗生素應用采用更加積極的藥代動力學/藥效學目標是無可厚非的。

　　而對于發(fā)生嚴重病理生理學紊亂的患者而言，也被稱為持續(xù)給藥的抗生素持續(xù)輸注及延時輸注，可能尤為重要。多項抗生素藥代動力學/藥效學造模與模擬給藥研究得出的結論是通過延長抗生素輸注時間，常常能改善患者的抗生素暴露，尤其是病原體對該抗生素的敏感性較差時。

　　但是支持通過延長β-內(nèi)酰胺類抗生素輸液時間可以改善患者預后的臨床證據(jù)一直存在爭議。因此，有學者認為延長上述抗生素給藥時間的方法僅對不敏感病原體感染、病情危重的患者有益。

　　氟喹諾酮

　　氟喹諾酮類抗生素大部分是脂溶性的，這些抗生素容易滲入肺泡腔內(nèi)。特別是，文獻中常常報道的這些抗生素CELF：CPLASMA的比值至少為1，無論其通過口服還是靜脈途徑給藥。這類抗生素的抗菌特點主要為濃度依賴型，但其中某些也呈時間依賴。有研究表明這類抗生素給藥24小時內(nèi)濃度-時間曲線下面積AUC0-24/MIC是預測其殺菌效果的最好方法，甚至比Cmax/MIC還要準確，而對于治療革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌感染，患者如果要達到最佳療效，其AUC0-24/MIC分別至少要達到125和30。

　　然而，標準劑量的氟喹諾酮類藥物很少能夠達到上述藥代動力學/藥效學目標，特別是對于MIC值較高病原體的治療。此外，由于迅速出現(xiàn)的細菌耐藥以及缺乏當?shù)氐奈⑸飳W數(shù)據(jù)指導治療，氟喹諾酮的臨床應用常常受到了限制，VAP的治療上應該避免單獨使用氟喹諾酮。而當將氟喹諾酮類抗生素用于聯(lián)合治療時，其給藥劑量應當力爭使Cmax/MIC達到最大，因為這樣可以確保最適的AUC0-24/MIC的比值，以環(huán)丙沙星舉例，我們可通過400mgq8h或者600mgq12h的給藥方法實現(xiàn)上述目標。而也有人發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者的上皮細胞襯液中要達到所需的AUC0-24/MIC比值需要使用更高劑量的抗生素治療方案。

　　氨基糖苷類

　　盡管之前的研究表明氨基糖苷類的Cmax/MIC在10-12之間時，其對革蘭氏陰性菌的殺菌效果最好，然而幾位研究者認為(AUC0-24)/MIC比值在80-160之間對氨基糖苷類抗生素療效的預測更為準確。氨基糖苷類抗生素的藥代動力學在重癥感染患者中發(fā)生了明顯改變，從而導致血漿中的抗生素暴露不足。

　　臨床上越來越多的人對這一類的抗生素采用的治療策略是使用更高劑量的氨基糖類抗生素（例如阿米卡星30mg/kg或者慶大霉素8mg/kg）并通過每日緩釋給藥的方法進行治療。

　　與氟喹諾酮相似，VAP的治療中不主張單獨使用氨基糖苷類抗生素，然而，氨基糖苷類抗生素仍然常常被作為覆蓋危重患者假單胞菌雙聯(lián)治療經(jīng)驗用藥重要組成部分。

　　黏菌素

　　黏菌素的殺菌特征表現(xiàn)為濃度依賴型，其在體外對革蘭氏陰性菌有明顯的抗生素后效應。

　　有學者建議將（AUC0-24/MIC）比值50-65作為評判黏菌素殺菌活性最佳的藥代動力學/藥效學指標，然而在大腿感染模型中也使用更高比值作為評判指標的報道。盡管已有幾項臨床研究對黏菌素的療效進行了評估，目前可用于指導HAP/VAP患者治療最佳給藥劑量的數(shù)據(jù)卻十分有限。

　　此外，已經(jīng)發(fā)表的文獻中上皮細胞襯液內(nèi)黏菌素濃度差異較大，各方報告的結果存在爭議。這些結果大部分都強調(diào)需要使用更高劑量的黏菌素治療重癥肺炎患者。對多重耐藥菌感染采用靜脈注射9MU負荷量的甲磺酸多黏菌素，繼之以4.5MUBID的給藥方案進行治療現(xiàn)已在重癥監(jiān)護室中得到了驗證。

　　目前并不推薦單獨使用黏菌素，尤其是對于腎功能正常及病原菌MIC值大等于1的患者。另外，由于其神經(jīng)毒性和腎毒性。黏菌素的臨床應用常常受到限制。

　　萬古霉素

　　盡管萬古霉素的殺菌特點呈時間依賴型，然而研究發(fā)現(xiàn)Cmax/MIC的比值對其殺菌效果同樣重要。高AUC0-24/MIC比值是預測臨床治療成功率的最佳指標現(xiàn)在已被大家廣泛接受。特別是對于呼吸系統(tǒng)金黃色葡萄球菌感染的治療而言，為獲得最佳的殺菌效果和臨床預后，AUC0-24/MIC至少要達到400，而治療感染性休克的危重患者時，抗生素暴露則應該更高，AUC0-24/MIC至少要達到578。但是由于萬古霉素對肺的穿透較差，使用標準劑量的萬古霉素在肺炎患者的上皮細胞襯液內(nèi)很少能夠達到上述藥代動力學/藥效學目標。由于在應用萬古霉素時我們常常測量其谷濃度，因此為了提高HAP/VAP患者肺泡腔內(nèi)的藥物濃度，我們應當使其血漿內(nèi)萬古霉素的谷濃度至少維持在15-20mg/L。為達到這一目標，應考慮先使用25-30mg/kg負荷劑量的萬古霉素，繼之以40mg/kg/天劑量維持。然而，同樣也需要強調(diào)的是，當分離到的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株MIC大于等于1mg/L時，要達到萬古霉素最佳的藥代動力學/藥效學目標很有挑戰(zhàn)性。

　　上述現(xiàn)象的存在以及萬古霉素對肺組織的穿透較差，有人認為經(jīng)驗性地使用萬古霉素治療MRSA肺炎并不可靠，由此使得人們對越來越關注利奈唑胺在MRSA肺炎治療中的潛在作用。

　　利奈唑胺

　　利奈唑胺屬于惡唑烷酮類抗生素，其被開發(fā)用于治療革蘭氏陽性菌感染。一些動物體內(nèi)實驗研究也報道稱利奈唑胺是一種時間依賴型抗生素，為了達到最佳的殺菌效果其給藥間期fT>MIC的時間要大于等于40%。由于利奈唑胺CELF/CPLASMA比值較高，標準劑量600mgq12h的利奈唑胺常已能在上皮細胞襯液內(nèi)達到上述最佳抗菌活性的藥代動力學/藥效學目標。因此，在MRSA肺炎的治療中，越來越多的人推薦優(yōu)先使用利奈唑胺，而不是高劑量的萬古霉素。

　　然而，既往的薈萃分析并沒有發(fā)現(xiàn)利奈唑胺在細菌清除、臨床治愈率及患者生存率上要優(yōu)于萬古霉素。最近由一項隨機對照試驗報告稱與萬古霉素相比，利奈唑胺臨床治療成功率更高，但兩組患者60天死亡率其實是相當?shù)?。然而，如果患者明確存在急性腎損傷的風險或萬古霉素的MIC值超過了1mg/L，那么則優(yōu)于考慮使用利奈唑胺。

　　霧化吸入型抗生素

　　目前抗生素霧化吸入治療頗具吸引力，因為這種給藥方法可使得氣道內(nèi)的抗生素濃度達到包括多重耐藥病原體在內(nèi)大多數(shù)細菌MIC值的100-300倍以上。盡管前景十分廣闊，大多數(shù)霧化吸入抗生素最有效的給藥劑量及頻次目前卻尚未明確。此外，抗生素霧化吸入療法需要使用特殊的呼吸機裝置，并不能用于所有的患者。

　　已有人對數(shù)種抗生素用于霧化吸入治療進行了研究，并且目前已經(jīng)有數(shù)項研究對氨基糖苷類、頭孢他啶、黏菌素、亞胺培南/西司他丁霧化吸入作為抗生素靜脈注射和霧化聯(lián)合治療的組成部分用于多重耐藥呼吸機相關肺炎的療效進行了評估。重要的是，整體的結果令人振奮，通常都肯定了這種給藥方法的潛在獲益。然而，我們需要更多高質(zhì)量的證據(jù)對抗生素霧化吸入的療效進行評估。

　　結論

　　HAP/VAP感染的危重患者會發(fā)生顯著的病理生理學改變，這些變化會明顯減少患者有效的抗生素暴露。由于傳統(tǒng)的抗生素給藥方案無法充分解決這些問題，我們需要采用另外的給藥策略以保證達到最佳的治療效果。