ICU中由多重耐藥病原體所致的醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)病率正在逐漸增加，而這些病原體的感染與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。既往研究顯示，對(duì)抗生素的給藥劑量進(jìn)行優(yōu)化，是一種改善醫(yī)院獲得性肺炎患者預(yù)后的關(guān)鍵干預(yù)手段。

　　最近研究發(fā)現(xiàn)

　　對(duì)患有醫(yī)院獲得性肺炎的危重病患者予以合適的抗生素治療充滿了挑戰(zhàn)，大多數(shù)指南關(guān)于抗生素的給藥劑量并沒(méi)有考慮到嚴(yán)重肺部感染時(shí)病情的嚴(yán)重性以及患者生理狀態(tài)的改變。

　　雖然可以根據(jù)血藥濃度調(diào)整抗生素的劑量，但血藥濃度并不能反映藥物在感染部位的濃度。

　　因此，為了確保在感染的肺組織中達(dá)到迅速有效的藥物暴露，可能需要根據(jù)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性，采用更加積極的抗生素給藥方案。

　　傳統(tǒng)劑量的抗生素給藥方案會(huì)增加醫(yī)院獲得性肺炎危重病患者治療失敗的可能性。而為了確保在這些患者中達(dá)到最佳的抗生素暴露及實(shí)現(xiàn)更好的治療效果，本篇綜述作者強(qiáng)烈推薦使用另一種根據(jù)抗生素藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性調(diào)整其給藥劑量。

　　背景

　　醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是最令人恐懼的感染性疾病之一，在每1000名住院患者中至少有5到20人為醫(yī)院獲得性肺炎。大約40%的社區(qū)獲得性肺炎發(fā)生在ICU，而這其中90%的是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）。

　　呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的定義是在氣管插管至少48小時(shí)以后發(fā)生的肺炎。無(wú)論人們使用何種方式對(duì)其進(jìn)行命名，HAP/VAP常對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響，而醫(yī)院則花費(fèi)了大量的醫(yī)療資源來(lái)治療這些感染。

　　近30%的HAP/VAP是由多重耐藥（MDR）病原體所導(dǎo)致的，而上述這些病原體的感染導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高，其死亡率接近80%。諸如鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌這樣潛在的多重耐藥病原體正變得越來(lái)越難以治療，因?yàn)樗鼈兺ǔ?duì)常見(jiàn)的抗生素敏感性較差。這些病原體驚人的增長(zhǎng)速度以及日益萎縮的抗生素研發(fā)，使得臨床醫(yī)生開始積極尋找能對(duì)目前可用的抗生素進(jìn)行優(yōu)化的潛在方法。

　　由于抗生素治療劑量不足會(huì)導(dǎo)致HAP/VAP預(yù)后不良，因此對(duì)這些患者給予合適劑量的抗生素成為了一種必要的治療手段。

　　然而上述患者中的抗生素治療卻充滿了挑戰(zhàn)，因?yàn)槟壳翱股貞?yīng)用及劑量調(diào)整的指南中很少考慮到這類患者生理狀態(tài)的改變和病情的嚴(yán)重性。

　　此外，上述患者從感染部位分離得到的病原體通常不同于其他人，已經(jīng)有越來(lái)越多多重耐藥菌株的報(bào)告。本綜述重點(diǎn)突出了有多重耐藥病原體所致HAP/VAP感染抗生素給藥劑量的最新進(jìn)展。

　　抗生素的臨床應(yīng)用藥理學(xué)

　　藥理學(xué)所研究的兩個(gè)主要學(xué)科是：藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。藥代動(dòng)力學(xué)所涉及的是藥物從吸收到清除的過(guò)程。而就某種抗生素而言，藥效學(xué)則探討的是該抗生素藥代動(dòng)力學(xué)暴露情況（例如藥物濃度）與藥效（例如殺滅某種病原體或者抑制其增長(zhǎng)的能力）之間的關(guān)系。

　　本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，這種關(guān)系可解釋為某種抗生素的濃度與相應(yīng)致病病原體最小抑菌濃度（MIC)之間的關(guān)聯(lián)。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征，抗生素可被分為3類，分別代表三種殺菌方式，而圖1則對(duì)這些抗生素滅菌特性的基本概念進(jìn)行了進(jìn)一步闡述。應(yīng)用這些概念指導(dǎo)抗生素的治療可確保針對(duì)致病病原體我們所使用的抗生素劑量是最優(yōu)的。

　　影響肺炎患者抗生暴露的因素

　　由于大多數(shù)抗生素與細(xì)菌的相互作用發(fā)生在組織間液，我們需要抗生素在此處達(dá)到最佳的藥物濃度。而重要的是大多數(shù)抗生素的分布是不均勻的，其血藥濃度并非總是能夠反映藥物在感染組織中的濃度。

　　就肺炎而言，致病病原體常常凝聚在肺內(nèi)和諸如肺泡上皮細(xì)胞襯液及肺泡巨噬細(xì)胞這樣的細(xì)胞中。任何能夠增加抗生素在這些組織內(nèi)穿透力的給藥方法都可增加治療的成功率。然而，抗生素對(duì)上皮細(xì)胞襯液和巨噬細(xì)胞的穿透程度主要受到兩方面因素的影響：藥物的理化特性以及特定患者的疾病和生理特征。

　　脂溶性的抗生素能較容易穿透進(jìn)肺泡內(nèi)。相反，水溶性的抗生素對(duì)上皮細(xì)胞襯液的穿透較差并且不同抗生素的穿透性差異較大。而β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素其CELF：CPLASMA可分別在0.3-0.8和0.1-0.3之間波動(dòng)。盡管萬(wàn)古霉素在健康志愿者體內(nèi)對(duì)上皮細(xì)胞襯液的穿透性較強(qiáng)，然而在肺炎患者中卻發(fā)現(xiàn)其對(duì)肺組織穿透有限（CELF：CPLASMA為0.2）。這些數(shù)據(jù)實(shí)質(zhì)上表明對(duì)于肺炎患者調(diào)整抗生素的劑量時(shí)，需要考慮藥物的理化性質(zhì)，這一點(diǎn)非常重要。

　　肺炎患者如何影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)的病理生理學(xué)？

　　近半的院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生在重癥患者中，并且其中30%-60%的致病病原體為多重耐藥菌。該亞組患者中可發(fā)生能改變抗生素藥代動(dòng)力學(xué)的嚴(yán)重病理生理紊亂，其中最重要的是與那些藥物初級(jí)代謝有關(guān)參數(shù)的改變，即表觀分布容積（Vd)與藥物的清除，它們主要對(duì)抗生素的用藥劑量產(chǎn)生影響。越來(lái)越多的研究報(bào)道稱重癥患者體內(nèi)抗生素的表觀分布容積與藥物清除會(huì)發(fā)生改變，并且有人對(duì)上述改變與最佳抗生素暴露之間的相關(guān)性進(jìn)行了詳細(xì)的回顧。

　　多重耐藥HAP/VAP患者抗生素的最佳給藥劑量

　　美國(guó)感染病學(xué)會(huì)和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（IDSA/ATS）最近對(duì)HAP/VAP的診斷和治療指南進(jìn)行了更新。鑒于患者本身可能就有感染多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)，目前指南的推薦意見(jiàn)之一是對(duì)可能的致病病原體進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的覆蓋本節(jié)將對(duì)多重耐藥HAP/VAP經(jīng)驗(yàn)性治療中常用的抗生素進(jìn)行探討。為了提高多重耐藥HAP/VAP感染患者的治療成功率，指南同樣也建議根據(jù)每種抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特征選擇最合適的給藥方案。

　　β-內(nèi)酰胺類抗生素

　　β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素、頭孢菌素、單環(huán)類抗生素及碳青霉烯類抗生素。這些抗生素對(duì)上皮細(xì)胞襯液的穿透性各有差異。而fT>MIC則被作為預(yù)測(cè)上述這些抗生素殺菌能力的最佳藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。具體而言，頭孢菌素、青霉素和碳青霉烯類抗生素達(dá)到殺菌效果所需要的%fT>MIC分別為60-70%、50%和40%。

　　然而，最近臨床研究數(shù)據(jù)表明，與臨床前研究中所描述的更高劑量和更長(zhǎng)時(shí)間的抗生素暴露可給患者帶來(lái)潛在獲益。有人建議在抗生素的每次給藥間隔內(nèi)，應(yīng)該延長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺類抗生素濃度維持在至少4到5倍MIC值的時(shí)間，尤其是針對(duì)嚴(yán)重感染的患者。由于能在血漿中達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)的抗生素劑量并不能在肺泡上皮細(xì)胞襯液中也實(shí)現(xiàn)相同目標(biāo)，因此在HAP/CAP感染患者中的抗生素應(yīng)用采用更加積極的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)是無(wú)可厚非的。

　　而對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重病理生理學(xué)紊亂的患者而言，也被稱為持續(xù)給藥的抗生素持續(xù)輸注及延時(shí)輸注，可能尤為重要。多項(xiàng)抗生素藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)造模與模擬給藥研究得出的結(jié)論是通過(guò)延長(zhǎng)抗生素輸注時(shí)間，常常能改善患者的抗生素暴露，尤其是病原體對(duì)該抗生素的敏感性較差時(shí)。

　　但是支持通過(guò)延長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺類抗生素輸液時(shí)間可以改善患者預(yù)后的臨床證據(jù)一直存在爭(zhēng)議。因此，有學(xué)者認(rèn)為延長(zhǎng)上述抗生素給藥時(shí)間的方法僅對(duì)不敏感病原體感染、病情危重的患者有益。

　　氟喹諾酮

　　氟喹諾酮類抗生素大部分是脂溶性的，這些抗生素容易滲入肺泡腔內(nèi)。特別是，文獻(xiàn)中常常報(bào)道的這些抗生素CELF：CPLASMA的比值至少為1，無(wú)論其通過(guò)口服還是靜脈途徑給藥。這類抗生素的抗菌特點(diǎn)主要為濃度依賴型，但其中某些也呈時(shí)間依賴。有研究表明這類抗生素給藥24小時(shí)內(nèi)濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-24/MIC是預(yù)測(cè)其殺菌效果的最好方法，甚至比Cmax/MIC還要準(zhǔn)確，而對(duì)于治療革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽(yáng)性菌感染，患者如果要達(dá)到最佳療效，其AUC0-24/MIC分別至少要達(dá)到125和30。

　　然而，標(biāo)準(zhǔn)劑量的氟喹諾酮類藥物很少能夠達(dá)到上述藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)，特別是對(duì)于MIC值較高病原體的治療。此外，由于迅速出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥以及缺乏當(dāng)?shù)氐奈⑸飳W(xué)數(shù)據(jù)指導(dǎo)治療，氟喹諾酮的臨床應(yīng)用常常受到了限制，VAP的治療上應(yīng)該避免單獨(dú)使用氟喹諾酮。而當(dāng)將氟喹諾酮類抗生素用于聯(lián)合治療時(shí)，其給藥劑量應(yīng)當(dāng)力爭(zhēng)使Cmax/MIC達(dá)到最大，因?yàn)檫@樣可以確保最適的AUC0-24/MIC的比值，以環(huán)丙沙星舉例，我們可通過(guò)400mgq8h或者600mgq12h的給藥方法實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)。而也有人發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者的上皮細(xì)胞襯液中要達(dá)到所需的AUC0-24/MIC比值需要使用更高劑量的抗生素治療方案。

　　氨基糖苷類

　　盡管之前的研究表明氨基糖苷類的Cmax/MIC在10-12之間時(shí)，其對(duì)革蘭氏陰性菌的殺菌效果最好，然而幾位研究者認(rèn)為(AUC0-24)/MIC比值在80-160之間對(duì)氨基糖苷類抗生素療效的預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確。氨基糖苷類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)在重癥感染患者中發(fā)生了明顯改變，從而導(dǎo)致血漿中的抗生素暴露不足。

　　臨床上越來(lái)越多的人對(duì)這一類的抗生素采用的治療策略是使用更高劑量的氨基糖類抗生素（例如阿米卡星30mg/kg或者慶大霉素8mg/kg）并通過(guò)每日緩釋給藥的方法進(jìn)行治療。

　　與氟喹諾酮相似，VAP的治療中不主張單獨(dú)使用氨基糖苷類抗生素，然而，氨基糖苷類抗生素仍然常常被作為覆蓋危重患者假單胞菌雙聯(lián)治療經(jīng)驗(yàn)用藥重要組成部分。

　　黏菌素

　　黏菌素的殺菌特征表現(xiàn)為濃度依賴型，其在體外對(duì)革蘭氏陰性菌有明顯的抗生素后效應(yīng)。

　　有學(xué)者建議將（AUC0-24/MIC）比值50-65作為評(píng)判黏菌素殺菌活性最佳的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)指標(biāo)，然而在大腿感染模型中也使用更高比值作為評(píng)判指標(biāo)的報(bào)道。盡管已有幾項(xiàng)臨床研究對(duì)黏菌素的療效進(jìn)行了評(píng)估，目前可用于指導(dǎo)HAP/VAP患者治療最佳給藥劑量的數(shù)據(jù)卻十分有限。

　　此外，已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)中上皮細(xì)胞襯液內(nèi)黏菌素濃度差異較大，各方報(bào)告的結(jié)果存在爭(zhēng)議。這些結(jié)果大部分都強(qiáng)調(diào)需要使用更高劑量的黏菌素治療重癥肺炎患者。對(duì)多重耐藥菌感染采用靜脈注射9MU負(fù)荷量的甲磺酸多黏菌素，繼之以4.5MUBID的給藥方案進(jìn)行治療現(xiàn)已在重癥監(jiān)護(hù)室中得到了驗(yàn)證。

　　目前并不推薦單獨(dú)使用黏菌素，尤其是對(duì)于腎功能正常及病原菌MIC值大等于1的患者。另外，由于其神經(jīng)毒性和腎毒性。黏菌素的臨床應(yīng)用常常受到限制。

　　萬(wàn)古霉素

　　盡管萬(wàn)古霉素的殺菌特點(diǎn)呈時(shí)間依賴型，然而研究發(fā)現(xiàn)Cmax/MIC的比值對(duì)其殺菌效果同樣重要。高AUC0-24/MIC比值是預(yù)測(cè)臨床治療成功率的最佳指標(biāo)現(xiàn)在已被大家廣泛接受。特別是對(duì)于呼吸系統(tǒng)金黃色葡萄球菌感染的治療而言，為獲得最佳的殺菌效果和臨床預(yù)后，AUC0-24/MIC至少要達(dá)到400，而治療感染性休克的危重患者時(shí)，抗生素暴露則應(yīng)該更高，AUC0-24/MIC至少要達(dá)到578。但是由于萬(wàn)古霉素對(duì)肺的穿透較差，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬(wàn)古霉素在肺炎患者的上皮細(xì)胞襯液內(nèi)很少能夠達(dá)到上述藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)。由于在應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)我們常常測(cè)量其谷濃度，因此為了提高HAP/VAP患者肺泡腔內(nèi)的藥物濃度，我們應(yīng)當(dāng)使其血漿內(nèi)萬(wàn)古霉素的谷濃度至少維持在15-20mg/L。為達(dá)到這一目標(biāo)，應(yīng)考慮先使用25-30mg/kg負(fù)荷劑量的萬(wàn)古霉素，繼之以40mg/kg/天劑量維持。然而，同樣也需要強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)分離到的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株MIC大于等于1mg/L時(shí)，要達(dá)到萬(wàn)古霉素最佳的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)很有挑戰(zhàn)性。

　　上述現(xiàn)象的存在以及萬(wàn)古霉素對(duì)肺組織的穿透較差，有人認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)性地使用萬(wàn)古霉素治療MRSA肺炎并不可靠，由此使得人們對(duì)越來(lái)越關(guān)注利奈唑胺在MRSA肺炎治療中的潛在作用。

　　利奈唑胺

　　利奈唑胺屬于惡唑烷酮類抗生素，其被開發(fā)用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染。一些動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究也報(bào)道稱利奈唑胺是一種時(shí)間依賴型抗生素，為了達(dá)到最佳的殺菌效果其給藥間期fT>MIC的時(shí)間要大于等于40%。由于利奈唑胺CELF/CPLASMA比值較高，標(biāo)準(zhǔn)劑量600mgq12h的利奈唑胺常已能在上皮細(xì)胞襯液內(nèi)達(dá)到上述最佳抗菌活性的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)。因此，在MRSA肺炎的治療中，越來(lái)越多的人推薦優(yōu)先使用利奈唑胺，而不是高劑量的萬(wàn)古霉素。

　　然而，既往的薈萃分析并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)利奈唑胺在細(xì)菌清除、臨床治愈率及患者生存率上要優(yōu)于萬(wàn)古霉素。最近由一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告稱與萬(wàn)古霉素相比，利奈唑胺臨床治療成功率更高，但兩組患者60天死亡率其實(shí)是相當(dāng)?shù)摹Ｈ欢?，如果患者明確存在急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)或萬(wàn)古霉素的MIC值超過(guò)了1mg/L，那么則優(yōu)于考慮使用利奈唑胺。

　　霧化吸入型抗生素

　　目前抗生素霧化吸入治療頗具吸引力，因?yàn)檫@種給藥方法可使得氣道內(nèi)的抗生素濃度達(dá)到包括多重耐藥病原體在內(nèi)大多數(shù)細(xì)菌MIC值的100-300倍以上。盡管前景十分廣闊，大多數(shù)霧化吸入抗生素最有效的給藥劑量及頻次目前卻尚未明確。此外，抗生素霧化吸入療法需要使用特殊的呼吸機(jī)裝置，并不能用于所有的患者。

　　已有人對(duì)數(shù)種抗生素用于霧化吸入治療進(jìn)行了研究，并且目前已經(jīng)有數(shù)項(xiàng)研究對(duì)氨基糖苷類、頭孢他啶、黏菌素、亞胺培南/西司他丁霧化吸入作為抗生素靜脈注射和霧化聯(lián)合治療的組成部分用于多重耐藥呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的療效進(jìn)行了評(píng)估。重要的是，整體的結(jié)果令人振奮，通常都肯定了這種給藥方法的潛在獲益。然而，我們需要更多高質(zhì)量的證據(jù)對(duì)抗生素霧化吸入的療效進(jìn)行評(píng)估。

　　結(jié)論

　　HAP/VAP感染的危重患者會(huì)發(fā)生顯著的病理生理學(xué)改變，這些變化會(huì)明顯減少患者有效的抗生素暴露。由于傳統(tǒng)的抗生素給藥方案無(wú)法充分解決這些問(wèn)題，我們需要采用另外的給藥策略以保證達(dá)到最佳的治療效果。