nature：炎癥反應(yīng)中Th17向Treg分化

2015-05-04 來(lái)源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：雖然Th17與Treg彼此的分化特征具有明顯區(qū)別，但它們之間也有許多相似的特征：比如兩者在腸道內(nèi)大量存在，兩者均受到TGF-beta的調(diào)節(jié)，而且Th17也會(huì)瞬時(shí)表達(dá)FoxP3以及IL-10。

　　我們都知道CD4+T細(xì)胞在經(jīng)過(guò)抗原呈遞細(xì)胞的刺激之后會(huì)發(fā)生分化，從而產(chǎn)生Th1，Th2，Th17以及Treg等不同類(lèi)型的效應(yīng)T細(xì)胞。它們具有不同的分化特征分子，比如Th1的標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子為T(mén)-bet；Th2為GATA-3，Th17為RORγt；Treg為FoxP3。除此之外，不同的細(xì)胞類(lèi)型分泌的細(xì)胞因子與執(zhí)行的免疫功能也截然不同。例如，Th17主要分泌IL-17，它對(duì)于引發(fā)炎癥反應(yīng)具有關(guān)鍵性的作用，而Treg主要執(zhí)行的是免疫抑制的效應(yīng)。

　　雖然Th17與Treg彼此的分化特征具有明顯區(qū)別，但它們之間也有許多相似的特征：比如兩者在腸道內(nèi)大量存在，兩者均受到TGF-beta的調(diào)節(jié)，而且Th17也會(huì)瞬時(shí)表達(dá)FoxP3以及IL-10。

　　為了研究Th17具有的Treg的部分特征只是在某一階段瞬時(shí)出現(xiàn)，還是說(shuō)Th17可以在特定生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)型成為T(mén)reg，來(lái)自美國(guó)耶魯大學(xué)的RichardA.Flavell課題組在《自然》雜志發(fā)表了他們的相關(guān)研究。

　　首先，作者培育了一種叫做的“fate+”的命運(yùn)報(bào)告（fate-reporter）小鼠。該小鼠的制作過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，簡(jiǎn)而言之，其中一類(lèi)遺傳修飾使得IL-17A高表達(dá)的細(xì)胞中（曾經(jīng)有表達(dá)也包括在內(nèi)）會(huì)產(chǎn)生永久的YFP信號(hào)；另外一類(lèi)修飾能夠檢測(cè)瞬時(shí)的IL-17(Katushka信號(hào))、IL-10(eGFP信號(hào))以及FoxP3(RFP信號(hào))。

　　之后，作者將此小鼠的小腸T細(xì)胞分離出來(lái)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在未刺激狀態(tài)下，小腸的CD4+T細(xì)胞中，有一半曾經(jīng)表達(dá)IL-17A的細(xì)胞不再表達(dá)IL-17（YFP+Katushka-），也有一小部分會(huì)表達(dá)IL-10或FoxP3（EGFP+，4%；RFP+，1%）。這一結(jié)果表明穩(wěn)態(tài)條件下腸道中存在exTH17的細(xì)胞，這一部分細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生Treg的特征，但沒(méi)有Th1，Th2，Th17的特征。

　　進(jìn)一步作者對(duì)小鼠進(jìn)行了人為刺激（注射Anti-CD3抗體）。結(jié)果顯示，在刺激條件下，腸道內(nèi)的Th-17與exTh-17細(xì)胞均有明顯上升，而且還有相當(dāng)一部分exTh-17細(xì)胞表達(dá)IL-10。不過(guò)很少細(xì)胞表達(dá)FoxP-3。盡管如此，作者比較了其它類(lèi)型的分子標(biāo)記后，認(rèn)為這一類(lèi)的exTh-17細(xì)胞具備I型Treg的特征（TR1）。之后，作者利用缺乏IL-10受體的小鼠與Fate+小鼠進(jìn)行雜交，并對(duì)子代小鼠進(jìn)行Anti-CD3刺激，與上述刺激不同，該刺激能夠引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致小鼠死亡。作者分析了該刺激后的小鼠腸道的T細(xì)胞特征，發(fā)現(xiàn)exTh-17細(xì)胞分化除了Th1的特性。

　　以上事實(shí)引出了exTh-17細(xì)胞在免疫反應(yīng)過(guò)程中的分化機(jī)制問(wèn)題。作者首先猜想有兩個(gè)模型：1、在穩(wěn)態(tài)下Th-17就會(huì)有一部分自動(dòng)過(guò)渡到TR1的狀態(tài)，然后隨著免疫反應(yīng)的發(fā)生這部分細(xì)胞出現(xiàn)了增殖；2、該轉(zhuǎn)變是在免疫過(guò)程中驅(qū)動(dòng)完成的。為了檢驗(yàn)以上兩種模型是否正確，作者又制作了一個(gè)可誘導(dǎo)型的Fate+小鼠（iFate），這一小鼠的特征是只有在tamoxifen誘導(dǎo)的情形下才會(huì)有YFP在IL-17A表達(dá)過(guò)的細(xì)胞中產(chǎn)生信號(hào)。利用該小鼠，作者發(fā)現(xiàn)在免疫反應(yīng)中會(huì)有明顯的exTh-17出現(xiàn)。

　　之后，作者通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)的手段證明了exTh-17與TR1在轉(zhuǎn)錄水平上的高度一致。之后功能學(xué)的檢測(cè)也表明exTh-17細(xì)胞已經(jīng)完全具備了TR1的功能。

　　之前的研究發(fā)現(xiàn)在Th17介導(dǎo)的小鼠多發(fā)性硬化模型中，Th17具有分化成為T(mén)h1細(xì)胞的潛力，因此作者希望了解是否在此類(lèi)自身免疫疾病中Th17也能像Treg方向分化。之前的研究發(fā)現(xiàn)注射anti-CD3能夠干預(yù)小鼠EAE的疾病惡化，體外對(duì)exTh-17（即YFP+Katushka-的細(xì)胞）進(jìn)行anti-CD3二次刺激，結(jié)果顯示Anti-CD3能夠促進(jìn)exTh-17表達(dá)IL-10但不表達(dá)IFN-gamma，這一結(jié)果說(shuō)明刺激后的exTh-17能夠向TR1方向分化。此外，作者還發(fā)現(xiàn)在EAE小鼠疾病發(fā)生中抗原特異性（MOG+）的exTh-17細(xì)胞相對(duì)于非抗原特異性的exTh-17細(xì)胞具有更強(qiáng)的TR1分化能力。

　　為了檢測(cè)是否Th17在免疫反應(yīng)中也會(huì)發(fā)生類(lèi)型轉(zhuǎn)變。作者進(jìn)行了Nippostrongylusbrasiliensis（巴西鉤蟲(chóng)）的體內(nèi)感染實(shí)驗(yàn)。N.brasiliensis是一類(lèi)致病性寄生蟲(chóng)，能夠引發(fā)體內(nèi)的II型免疫反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)在首次感染過(guò)程中小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了大量的Th2細(xì)胞，也有少量的Th17細(xì)胞出現(xiàn)，Th17在感染期間逐漸喪失了IL-17A的表達(dá)，開(kāi)始出現(xiàn)Th2特征。然而，在二次免疫后，exTh17細(xì)胞開(kāi)始轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)R1特性。之后，作者在iFate小鼠中也看到了這一現(xiàn)象。

　　最后，作者對(duì)Th17轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)R1的機(jī)制進(jìn)行了探索，他們發(fā)現(xiàn)TGF-beta信號(hào)對(duì)于這一轉(zhuǎn)變十分關(guān)鍵。

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