他汀類藥物作為重要的降脂藥物被廣泛應(yīng)用，研究已證實(shí)他汀類藥物對(duì)于肝病患者來(lái)說(shuō)是安全的。近年來(lái)有關(guān)他汀類藥物在多種肝病包括丙型肝炎、脂肪性肝病、肝硬化和肝細(xì)胞癌防治領(lǐng)域的研究日益增多。

　　研究發(fā)現(xiàn)除降脂功能外，他汀類藥物還具有多種功能，包括抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗增殖、抗氧化以及改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等，并且對(duì)革蘭陰性菌及陽(yáng)性菌均有抑制作用，他汀類藥物顯露出作為肝病治療新方法的曙光令人矚目。本文就近年來(lái)有關(guān)他汀類藥物在肝病防治方面的研究做一綜述。

　　他汀類藥物在NAFLD防治中的作用

　　NAFLD是目前引起轉(zhuǎn)氨酶升高最常見的原因，同時(shí)是心血管事件的高危因素，也是心血管疾病患者死亡的主要原因之一。NAFLD患者往往需要降脂治療來(lái)預(yù)防心血管事件的發(fā)生，因此他汀類藥物的應(yīng)用尤為重要。鹿特丹一項(xiàng)累計(jì)2578例患者的研究表明應(yīng)用他汀類藥物2年后超聲顯示肝臟脂肪變情況明顯減輕。近年相關(guān)研究多為小樣本試驗(yàn)，且結(jié)論不一，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　他汀類藥物在丙型肝炎防治中的作用

　　HCV通過(guò)多種途徑依賴宿主的脂代謝。首先，HCV病毒顆粒經(jīng)由LDL-C受體進(jìn)入肝細(xì)胞部分復(fù)制，其中有一步依賴于香葉酰香葉酰化，這個(gè)過(guò)程需要膽固醇合成途徑中的一種產(chǎn)物，羥甲基戊二酸單酰輔酶Ａ還原酶抑制劑可干擾此過(guò)程，故目前認(rèn)為他汀類藥物可能具有部分抗病毒作用。近年的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)HCV感染與LDL-C水平有關(guān)，并且HCV治療成功的關(guān)鍵在于降低LDL-C水平。HCV與脂代謝間的種種關(guān)聯(lián)提示了他汀類藥物在丙型肝炎治療過(guò)程中的重要作用。

　　一項(xiàng)Meta分析綜合了5項(xiàng)研究累計(jì)454例患者得出結(jié)論，在接受IFN聯(lián)合利巴韋林治療的丙型肝炎患者中，聯(lián)合他汀類藥物治療的患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率有明顯升高。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)3070例接受IFN聯(lián)合利巴韋林治療的患者進(jìn)行了分析，結(jié)果表明治療開始前的高LDL-C水平及他汀類藥物的應(yīng)用對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答有一定預(yù)示作用。有研究表明根據(jù)不同基因型分組，應(yīng)用他汀類藥物可顯著降低基因1型患者的ALT水平，揭示了不同種類他汀對(duì)于不同基因型患者的療效存在差異。

　　最近，Simon等回顧了ERCHIVES隊(duì)列，又為其增加了一些新的信息：首先，盡管他汀類藥物提高持續(xù)病毒應(yīng)答率，但其預(yù)防作用在沒有達(dá)到持續(xù)病毒應(yīng)答的患者中同樣有效；其次，他汀類藥物對(duì)于肝細(xì)胞癌的化學(xué)預(yù)防效果是不依賴于其阻止肝纖維化進(jìn)程作用的；第三，他汀類藥物的有益作用是劑量依賴性的，主要表現(xiàn)在阿托伐他汀與氟伐他汀。

　　綜上所述，目前已有研究提示他汀類藥物能提高丙型肝炎患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，并且該效應(yīng)在不同基因型之間存在差異，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物可降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)，但大多為回顧性研究，結(jié)論尚需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

　　他汀類藥物在乙型肝炎防治中的作用

　　近年有研究顯示，他汀類藥物不僅能夠增強(qiáng)乙型肝炎患者機(jī)體的抗病毒活動(dòng)，而且可以降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)，并且這種效應(yīng)是劑量依賴性的。一項(xiàng)研究觀察了71847例慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示他汀治療組不僅可以降低患肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也有所降低，同時(shí)該試驗(yàn)表明應(yīng)用他汀類藥物及二甲雙胍能夠進(jìn)一步降低慢性乙型肝炎患者的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臺(tái)灣的隊(duì)列研究顯示，應(yīng)用他汀類藥物的乙型肝炎患者肝硬化累積發(fā)生率相比未應(yīng)用他汀類藥物組顯著降低，并且在控制相關(guān)因素差異后，他汀類藥物對(duì)于乙型肝炎患者的肝臟仍具有保護(hù)作用。

　　盡管有以上證據(jù)，他汀類藥物對(duì)于乙型肝炎患者的保護(hù)性作用還需謹(jǐn)慎解讀。因有Meta分析結(jié)果顯示，乙型肝炎患者相較健康人群具有更高的調(diào)節(jié)性Ｔ淋巴細(xì)胞（Treg）水平。HBV高病毒載量往往伴隨著高Treg水平，因此他汀類藥物可能通過(guò)增加Treg削弱抗病毒免疫應(yīng)答，即他汀類藥物可能通過(guò)Treg途徑引起乙型肝炎再活動(dòng)。他汀類藥物可誘導(dǎo)Treg的積聚，這種效應(yīng)對(duì)乙型肝炎患者是有害的，故高劑量他汀類藥物的應(yīng)用還需謹(jǐn)慎。

　　在肝硬化及門靜脈高壓防治中的作用

　　研究表明他汀類藥物可以改善內(nèi)皮功能紊亂，在內(nèi)毒素、血管緊張素Ⅱ以及低血容量所引起的炎癥反應(yīng)中顯現(xiàn)出抗炎作用，并能降低肝星狀細(xì)胞（HSC）活性。此外，他汀類藥物可阻斷Hedgehog信號(hào)通路的非經(jīng)典途徑，緩解肝硬化門靜脈高壓，從而對(duì)缺血性肝病形成保護(hù)。目前他汀類藥物是否能夠防止肝硬化門靜脈血栓形成還不明確，然而有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于惡性腫瘤患者，他汀類藥物可顯著降低其深靜脈血栓形成的累積發(fā)生率。這表明他汀類藥物在代償期及失代償期肝硬化的進(jìn)一步研究重點(diǎn)在于預(yù)防門靜脈血栓形成。

　　近期一項(xiàng)研究顯示，對(duì)19379例代償期肝硬化患者應(yīng)用他汀類藥物（多數(shù)為辛伐他?。┲委熅哂懈偷母腥景l(fā)生率及病死率。目前并沒有數(shù)據(jù)證實(shí)他汀類藥物能夠改善肝硬化患者感染和膿毒癥的預(yù)后，但有Meta分析顯示相比未應(yīng)用他汀類藥物的患者，給予他汀類藥物治療的嚴(yán)重感染或膿毒癥患者病死率降低。然而另一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明盡管他汀類藥物能夠降低由膿毒癥向重癥敗血癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但在病死率、住院天數(shù)、再住院率方面并無(wú)明顯差異，因此需更多研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估他汀類藥物對(duì)于肝硬化合并感染及膿毒癥患者的臨床益處。一項(xiàng)回顧性研究顯示他汀類藥物可顯著延長(zhǎng)肝硬化患者的平均生存期，在Child-PughA級(jí)患者中更為明顯，并且能降低肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。

　　肝內(nèi)微循環(huán)改變、肝內(nèi)血管阻力增加以及內(nèi)臟血管舒張是引起門靜脈高壓的主要原因，NO是引起肝臟及其他內(nèi)臟血管舒張的主要分子，NO的生成與抗纖維化、抗炎以及抗血栓息息相關(guān)。研究表明辛伐他汀能夠增加肝臟及內(nèi)臟的NO生成，降低血管阻力，改善肝硬化患者餐后門靜脈壓升高癥狀，而不影響體循環(huán)；當(dāng)辛伐他汀用量增加至40mg，可使肝靜脈壓力梯度明顯降低。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，相比安慰劑組，辛伐他汀使死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低61%，但再出血發(fā)生率兩組并無(wú)明顯差異。

　　他汀類藥物在HCC防治中的作用

　　肝細(xì)胞癌最常發(fā)生于肝硬化患者，只有不到20%的肝細(xì)胞癌發(fā)生于非肝硬化患者，因此他汀類藥物治療很可能通過(guò)其抗纖維化作用間接影響肝細(xì)胞癌的發(fā)生。近年一項(xiàng)包括10項(xiàng)研究累計(jì)1458417例患者的Meta分析顯示，他汀類藥物能夠降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)核苷酸類藥物治療方案中加入他汀類藥物，可顯著降低肝細(xì)胞癌發(fā)生率，由此可推測(cè)他汀類藥物與核苷酸類藥物在預(yù)防肝細(xì)胞癌方面具有協(xié)同作用。

　　近年來(lái)一些研究表明他汀類藥物對(duì)于肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后也具有一定改善作用。最近美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)1036例患者的研究結(jié)果顯示，他汀類藥物能夠顯著延長(zhǎng)早期肝細(xì)胞癌患者（Ⅰ或Ⅱ期）的平均生存期，另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，阿托伐他汀能顯著延長(zhǎng)正在接受化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的平均生存期，其結(jié)論隨后得到了德國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。近期臺(tái)灣一項(xiàng)對(duì)20200例姑息治療的肝細(xì)胞癌患者的研究結(jié)果顯示，他汀治療組各階段的肝癌相關(guān)病死率顯著降低50%。以上研究結(jié)果提示他汀類藥物可降低癌癥或癌癥相關(guān)病死率，在肝細(xì)胞癌患者治療方案中加入他汀類藥物能夠顯著延長(zhǎng)5～9個(gè)月的生存時(shí)間。

　　在PBC及膽汁淤積肝病防治中的作用

　　PBC患者由于膽汁淤積使膽汁酸的分泌減少，進(jìn)而減少了肝臟膽固醇的合成，同時(shí)，由于肝細(xì)胞功能降低以及膽固醇在小腸的吸收下降，功能性LDL受體也相應(yīng)減少。在膽汁淤積性肝病中，主要的脂蛋白是脂蛋白-X，目前認(rèn)為它的主要功能是阻止LDL氧化，所以它可能對(duì)降低肝硬化風(fēng)險(xiǎn)有一定作用。PBC患者中HDL水平各異但TG水平普遍偏高。近年有研究表明他汀類藥物可能通過(guò)其抗炎作用延緩PBC進(jìn)展，但仍缺乏足夠證據(jù)。

　　他汀類藥物的安全性

　　目前研究已證實(shí)應(yīng)用他汀類藥物最初3個(gè)月引起的轉(zhuǎn)氨酶升高，無(wú)需調(diào)整用藥劑量即可恢復(fù)正常，不換藥亦不會(huì)復(fù)發(fā)。肝酶持續(xù)升高＞3倍正常值上限在普通人群中的發(fā)生率＜1%。近年一些大型前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了普伐他汀、阿托伐他汀的安全性，對(duì)象是肝酶正常并有基礎(chǔ)肝病的患者，研究結(jié)果均表明，應(yīng)用他汀類藥物雖然可能出現(xiàn)肝功能輕度異常，但并無(wú)嚴(yán)重肝酶升高傾向且不同時(shí)存在肝臟合成功能障礙。

　　小結(jié)

　　綜上所述，他汀類藥物對(duì)于肝病患者來(lái)說(shuō)，其安全性良好，尤其是在丙型肝炎、NAFLD／NASH、PBC中的應(yīng)用。針對(duì)他汀類藥物的研究良莠不齊，且多為回顧性研究，尚缺乏說(shuō)服力，仍需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，權(quán)衡利弊，警惕盲目應(yīng)用他汀類藥物。但已有研究提示他汀類藥物在肝病防治中的作用值得進(jìn)一步研究和探討，側(cè)重于獲得肝病患者應(yīng)用他汀類藥物的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，并在大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)比他汀類藥物的治療效果。