上周，GlobeImmune宣布治療性疫苗GS-4774在治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的II期臨床試驗(yàn)（GS-US-330-0101）中未到達(dá)主要終點(diǎn)，這表明GS-4774未能有效減少乙肝表面抗原（HBsAg）的血清水平。這一結(jié)果無(wú)疑是令人失望的，也為GS-4774的開發(fā)蒙上了陰影。也再次體現(xiàn)了慢性HBV感染治療的困難，而目前對(duì)此的治療需求還很高。

　　GS-4774是GlobeImmune和吉利德合作開發(fā)的藥物，含有熱滅活的酵母細(xì)胞，可以表達(dá)的HBsAg的高度保守區(qū)域、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎X蛋白（HBx）。候選疫苗旨在誘導(dǎo)HBV特異性宿主的T細(xì)胞應(yīng)答，作用機(jī)制不同于目前市售直接抑制病毒復(fù)制的口服核苷類似物（NAS）和提高患者先天免疫的重組人干擾素（IFN）型治療。

　　GS-4774的I期臨床試驗(yàn)取得了積極結(jié)果，GS-4774采用了GS-US-330-0101試驗(yàn)中使用的最高劑量，90％的健康受試者出現(xiàn)了免疫應(yīng)答。受到這一結(jié)果的鼓舞，GlobeImmune和Gilead公司啟動(dòng)了兩項(xiàng)II期研究中，用以研究GS-4774在兩類不同的患者群中的安全性和有效性：病毒被抑制的病人和采用NAs聯(lián)合治療方案的初治患者。治療初治患者的試驗(yàn)（GS-US-330-1401）目前正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)在2016年中得到初步結(jié)果。

　　GS-US-330-0101招募了178例使用NAs來(lái)控制病情的慢性HBV感染患者。這是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽試驗(yàn)，分為四個(gè)小組：僅使用NA和NA加GS-4774在2、10或40個(gè)酵母單位（1單位=1千萬(wàn)的酵母細(xì)胞），每四周通過(guò)皮下注射給藥，總共治療6次。然而，在24周時(shí)，與僅使用NA的小組相比，即使是最高劑量的GS-4774的未能改善HBsAg的水平。雖然在48周時(shí)觀察到HBsAg的血清水平的數(shù)值降低，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　目前的慢性乙肝病毒的治療主要是NAs和IFN-型治療，因此，采用新的作用機(jī)制進(jìn)行治療的GS-4774受到了關(guān)注。雖然可用的藥物已經(jīng)能夠控制許多患者的病情，但未來(lái)慢性HBV感染治療方向是改善治療效果，實(shí)現(xiàn)治愈。

　　慢性HBV感染的治療有許多指標(biāo)。NAs的主要目的降低HBVDNA和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平，并減少對(duì)肝臟的傷害。然而，NAs很少能減少HBsAg，HBsAg減少是病毒清除的標(biāo)志。干擾素治療比NAS療效持久，但副作用大，且適用人群較小?？偟膩?lái)說(shuō)，血清HBsAg的減少或清除是慢性HBV感染的治療效果的重要評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。許多在研產(chǎn)品旨在滿足這些臨床未滿足的需求，如Arrowhead的實(shí)驗(yàn)RNA干擾（RNAi）療法–ARC-520和Gilead公司的toll樣受體7（TLR7）激動(dòng)劑–GS-9620。目前，許多此類產(chǎn)品都與口服NAs聯(lián)合進(jìn)行治療。這種策略如果成功的話，能改善NA治療的效果，達(dá)到干擾素治療的效果，避免長(zhǎng)期甚至終身治療，但又不會(huì)有干擾素治療那樣的副作用。

　　GS-4777未來(lái)主要在于取決于吉利德。吉利德在慢性HBV市場(chǎng)已經(jīng)占領(lǐng)了一席之地，有兩個(gè)在銷售的NAs，Hepsera（阿德福韋酯）和一線治療選擇Viread（富馬酸替諾福韋酯，TDF）。除此之外，該公司還有處于III期臨床的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽（TAF）和處于II期臨床的GS-9620。吉利德還在繼續(xù)分析GS-US-330-0101的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，正在進(jìn)行的GS-US-330-1401試驗(yàn)的結(jié)果也可能會(huì)帶來(lái)積極結(jié)果。