原發(fā)性肝臟淋巴瘤（PHL）是一種極其罕見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn)。其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，容易與肝炎、肝臟原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤混淆，病理為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。通常認(rèn)為該病的治療與其他部位的結(jié)外淋巴瘤相似，應(yīng)作為全身疾病來(lái)考慮，宜采用包括手術(shù)、化療、放療等在內(nèi)的綜合治療模式。現(xiàn)通過(guò)1例原發(fā)性肝臟彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，對(duì)這一疾病進(jìn)行討論。

　　病例資料

　　一般資料

　　患者男，33歲，主因"右上腹疼痛伴乏力、食欲不振1個(gè)月"就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，彩色超聲及CT均提示肝內(nèi)占位性病變。

　　病情檢查

　　隨后就診于我院，彩色超聲示：肝臟15cm×10cm×16cm巨大實(shí)性占位，占據(jù)肝臟整個(gè)S1段及部分S4、S8段，肝中靜脈位于占位其中，明顯擠壓下腔靜脈，致血液回流明顯受阻；惡性占位可能。頸胸腹盆CT（圖1A）示：肝右葉見(jiàn)不規(guī)則腫塊影，大小約13cm×15cm，平掃邊界模糊，密度欠均，CT值約48Hu，+Ce三期掃描CT值分別約57、70、76Hu，強(qiáng)化密度不均，門(mén)靜脈右支受壓，顯示欠清，頸部、胸部、后腹膜及雙髂區(qū)未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)及肝、腎功能大致正常，乳酸脫氫酶（LDH）847U/L。消化道腫瘤標(biāo)志物：組織多肽抗原（TPA）2.62ng/ml，組織多肽特異性抗原（TPS）225.75U/L，甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）均陰性。肝炎病毒檢測(cè)陰性。彩色超聲引導(dǎo)下肝穿刺活組織檢查，病理結(jié)果符合B細(xì)胞NHL，傾向DLBCL。免疫組織化學(xué)示：Hepatocyte-，GPC-3-，CK19-，Ki-67約90%陽(yáng)性，AE1/AE3-，CD3-，CD20+，CGA-，Syn-，Vimentin-。骨髓形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)及骨髓活組織檢查均未見(jiàn)明顯異常。

　　診斷

　?。ǜ闻K）NHL-彌漫大B細(xì)胞型，ⅠEXA期，年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù)（aaIPI）評(píng)分1分。

　　治療及預(yù)后

　　予以R-CHOP方案化療1個(gè)周期，因經(jīng)濟(jì)原因改為CHOP-E方案化療3個(gè)周期，CT示第二肝門(mén)區(qū)低密度腫大，約5.5cm×4.8cm，評(píng)估達(dá)部分緩解，繼續(xù)予以CHOP-E方案化療2個(gè)周期，PET-CT見(jiàn)第二肝門(mén)水平肝實(shí)質(zhì)內(nèi)低密度病變，約5.3cm×4.8cm×3.8cm，無(wú)脫氧葡萄糖（FDG）攝取（圖1B）；評(píng)估達(dá)完全緩解，繼續(xù)予以CHOP-E方案化療2個(gè)周期。治療結(jié)束半年，患者定期復(fù)查CT，病灶幾乎消失（圖1C），至截稿時(shí)無(wú)病生存。

　　診治難點(diǎn)及啟示

　　診斷難點(diǎn)

　　（1）PHL臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，早期易誤診；

　　（2）PHL的治療；

　?。?）利妥昔單抗及PET-CT的應(yīng)用是否改變了放療在早期伴大包塊DLBCL中的地位。

　　啟示

　?。?）對(duì)于影像學(xué)考慮為PHL的肝臟彌漫性增大及肝占位的患者，應(yīng)盡早行肝臟穿刺活組織檢查明確診斷；

　?。?）制定PHL治療方案時(shí)應(yīng)根據(jù)病理類(lèi)型、病灶大小及分布選擇最佳治療方案；

　　（3）利妥昔單抗時(shí)代對(duì)于早期伴大包塊DLBCL患者是否放療存在爭(zhēng)議，但若PET-CT評(píng)估陰性則可考慮不給予放療。

　　臨床討論

　　病因及臨床表現(xiàn)

　　結(jié)外型淋巴瘤是指發(fā)生于淋巴結(jié)外淋巴組織或器官的惡性淋巴瘤，約占全部惡性淋巴瘤的30%，最常累及的部位為胃腸道、皮膚、鼻咽等。PHL臨床癥狀主要由肝浸潤(rùn)引起，病變局限于肝內(nèi)，早期無(wú)淋巴結(jié)、脾、外周血、骨髓及其他結(jié)外器官受累。PHL極為罕見(jiàn)，病因尚不明確，國(guó)內(nèi)報(bào)道的病例多為乙型肝炎病毒（HBV）陽(yáng)性和（或）有慢性肝炎、肝硬化病史者。國(guó)外資料表明40%~60%的PHL患者存在丙型肝炎病毒（HCV）感染。也有人提出PHL與人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫缺陷病有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)PHL與遺傳性黑色素沉著病有關(guān)。

　　PHL可發(fā)生于任何年齡，以中年男性患者多見(jiàn)，平均發(fā)病年齡為50歲。常見(jiàn)癥狀有上腹部不適、腹脹、腹痛、發(fā)熱、消瘦、乏力、惡心等非特異性臨床表現(xiàn)；肝功能常正?；蜉p度異常，主要是LDH和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶升高；AFP和CEA常正常；B型超聲下可見(jiàn)低回聲病變或混合回聲腫塊，部分病例病變近乎為無(wú)回聲。CT平掃可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊，呈低密度，多數(shù)邊緣清楚，單發(fā)較大者可呈分葉狀，多發(fā)結(jié)節(jié)呈類(lèi)圓形，病變較大者可見(jiàn)中心壞死。PHL為乏血供腫瘤，增強(qiáng)后動(dòng)脈期病灶無(wú)明顯強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化，壞死區(qū)無(wú)強(qiáng)化，門(mén)脈期、延遲期輕度強(qiáng)化或邊緣強(qiáng)化，或雙期均不強(qiáng)化，門(mén)脈期病灶輪廓顯示最清楚。彌漫型PHL平掃肝臟體積增大，密度普遍減低，類(lèi)似脂肪肝，增強(qiáng)CT無(wú)明確腫塊或結(jié)節(jié)。Apicella等認(rèn)為增強(qiáng)掃描腫瘤內(nèi)部或邊緣貫通連續(xù)的血管影，即"血管漂浮"征是本病的特征性表現(xiàn)。徐祖良等認(rèn)為"血管漂浮"征的產(chǎn)生原因可能是結(jié)外淋巴瘤起源于臟器的間質(zhì)，腫瘤跨越或沿臟器解剖結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，而腫瘤內(nèi)原有的解剖結(jié)構(gòu)殘留。

　　診斷

　　PHL臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難與肝臟其他良、惡性疾病鑒別，誤診率高，但略顯獨(dú)特的影像學(xué)特征也為PHL與表現(xiàn)為肝內(nèi)結(jié)節(jié)或腫塊的其他常見(jiàn)及少見(jiàn)腫瘤與非腫瘤占位病變?nèi)缭l(fā)性肝癌（HCC）、膽管細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移癌、肝膿腫等病變提供了初篩的依據(jù)。鑒別診斷如下：

　?。?）HCC大多數(shù)血供豐富，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)典型者病灶呈快進(jìn)快出型強(qiáng)化，結(jié)節(jié)型假包膜出現(xiàn)率高，常伴有門(mén)靜脈或肝靜脈癌栓。

　?。?）膽管細(xì)胞癌多見(jiàn)于肝左葉，常伴有鄰近肝臟萎縮，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶無(wú)明顯強(qiáng)化，門(mén)靜脈期及延遲期強(qiáng)化，PHL無(wú)上述特點(diǎn)。

　　（3）肝臟轉(zhuǎn)移瘤常有原發(fā)腫瘤病史，較常見(jiàn)的為胃腸道、肺和乳腺上皮來(lái)源的惡性腫瘤，病灶往往為多發(fā)結(jié)節(jié)灶，大小不一，散在分布，典型表現(xiàn)為"靶征"或"牛眼征"，增強(qiáng)后呈厚壁環(huán)形強(qiáng)化，邊界較清楚，結(jié)合病史較容易診斷。

　?。?）肝膿腫患者臨床癥狀明顯，病程急，多有高熱、白細(xì)胞升高。典型肝膿腫平掃表現(xiàn)為低密度，膿腫壁明顯強(qiáng)化。

　　病理是診斷PHL的金標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)活檢后組織為最佳，但手術(shù)創(chuàng)傷大、耗時(shí)長(zhǎng)，且部分患者因瘤體巨大或呈彌漫性分布而不宜手術(shù)，對(duì)于此類(lèi)患者，若影像學(xué)檢查疑似PHL，可采用超聲引導(dǎo)下穿刺活組織檢查明確診斷。超聲引導(dǎo)下的穿刺活組織檢查是安全而有效的臨床操作，準(zhǔn)確率達(dá)85%，且通過(guò)細(xì)針穿刺活組織檢查而誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移率極低，為0.005%。本例患者CT表現(xiàn)為肝內(nèi)單一巨大不規(guī)則腫塊影，平掃邊界模糊，密度欠均，輕度強(qiáng)化，無(wú)包膜，門(mén)靜脈右支受壓，隱約可見(jiàn)"血管漂浮"征，符合PHL影像學(xué)改變，后彩色超聲引導(dǎo)下穿刺活組織檢查獲得病理明確診斷，使患者受益。

　　現(xiàn)推測(cè)PHL起源于肝內(nèi)枯否細(xì)胞和惡性轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞，有別于常見(jiàn)的全身淋巴瘤累及肝臟。PHL大體病理分型與肝臟常見(jiàn)腫瘤類(lèi)似，大致可分為3型，（1）單發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊型；（2）多發(fā)結(jié)節(jié)型：肝內(nèi)多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)；（3）彌漫型或肝大型：病變無(wú)明確邊界，無(wú)明確的結(jié)節(jié)或腫塊。

　　鏡下可見(jiàn)瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀或彌漫性生長(zhǎng)兩種模式。在結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)模式中，瘤細(xì)胞呈破壞性生長(zhǎng)，瘤組織內(nèi)沒(méi)有門(mén)脈管道結(jié)構(gòu)。在彌漫性生長(zhǎng)模式中，肝臟結(jié)構(gòu)被保存下來(lái)，且可見(jiàn)瘤細(xì)胞浸潤(rùn)門(mén)脈結(jié)構(gòu)，也可以沿著肝竇狀隙擴(kuò)展生長(zhǎng)。HE染色可見(jiàn)瘤細(xì)胞呈圓形或類(lèi)圓形，細(xì)胞質(zhì)較豐富，核大不規(guī)則，核膜清楚并紅染，異型明顯，病理性核分裂明顯，肝竇可有明顯浸潤(rùn)，周?chē)谓M織匯管區(qū)內(nèi)也可見(jiàn)瘤細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組織化學(xué)染色無(wú)特異性。

　　治療

　　目前PHL尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法。通常認(rèn)為該病與其他部位的結(jié)外淋巴瘤治療相似，應(yīng)作為全身疾病來(lái)考慮。宜采用包括手術(shù)、化療、放療等在內(nèi)的綜合治療模式。

　?。?）手術(shù)可切除病灶或減輕瘤負(fù)荷，減少淋巴瘤的致死性并發(fā)癥，且可明確診斷，為術(shù)后化、放療提供依據(jù)。對(duì)于瘤體小且局限的病灶，可選擇手術(shù)切除；

　?。?）PHL是一種對(duì)化療敏感的疾病，尤其是對(duì)于術(shù)前檢查明確診斷為PHL或病灶巨大、彌漫、手術(shù)切除困難者可接受多藥聯(lián)合化療。

　?。?）放療在PHL中很少被采用，多為個(gè)案報(bào)道。對(duì)于病灶局限的原發(fā)性肝黏膜相關(guān)性淋巴瘤患者或不宜化療的患者，行局部放療可能是較好的治療方法。本例為原發(fā)肝臟DLBCL，化療敏感，且瘤體巨大不易放療，故予以R-CHOP及類(lèi)似方案化療6個(gè)周期，PET-CT示局部仍有5.3cm×4.8cm×3.8cm陰影，但無(wú)FDG攝取，評(píng)估為完全緩解。

　　利妥昔單抗前時(shí)代對(duì)于早期伴巨大包塊的DLBCL患者推薦化療后輔以局部放療，可有效提高無(wú)病生存（DFS）及無(wú)失敗生存（FFS）率。利妥昔單抗時(shí)代對(duì)于早期伴巨大包塊的DLBCL患者是否需要接受放療存在爭(zhēng)議。