師某林是云南省通海縣某食品廠的一名工人，因?yàn)槟甑酌刻旖?jīng)常加班加點(diǎn)，累得精疲力盡。2016年元旦到來(lái)之際，師某林非常渴望老板能放假幾天，但是卻未能如愿。敢怒不敢言的他看見(jiàn)家中自己曾經(jīng)服用的治療精神疾病的藥物「氯氮平」，想起服用后四肢無(wú)力的情況，他逐漸興奮起來(lái)，想到了一個(gè)自認(rèn)為絕佳的辦法……

　　2016年1月1日上午，照例來(lái)到食堂吃早餐的師某林和工友們打過(guò)招呼后，借盛早餐之機(jī)將事先準(zhǔn)備好的10余顆「氯氮平」藥片用手指碾碎后投放進(jìn)米線湯內(nèi)。原來(lái)這就是師某林自以為絕佳的「計(jì)謀」，他想讓工友們集體出現(xiàn)頭暈、乏力等「無(wú)力工作」的癥狀，從而逼迫老板放假休息。為不引起他人懷疑，他還故意盛了一碗早餐吃下。不過(guò)這可害苦了之后來(lái)用餐的工人徐某德、陳某會(huì)、普某蘭等七人，他們吃過(guò)米線后，相繼出現(xiàn)頭暈、心亂、嗜睡等中毒癥狀……

　　氯氮平是首個(gè)針對(duì)精神分裂癥研發(fā)的第二代抗精神病藥，以其卓越的療效在精神障礙治療領(lǐng)域擁有重要地位，但被用于「投毒」則極為少見(jiàn)。以下將圍繞這一特殊案件，對(duì)一些相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討。

　　一、氯氮平副作用大？可管可控

　　氯氮平的受體效應(yīng)

　　氯氮平受體效應(yīng)繁雜，故被稱為「臟藥」。這一特性既與其出色而全面的療效相關(guān)，也帶來(lái)了諸多短期和長(zhǎng)期副作用。

　　基于新聞對(duì)工友癥狀的描述，「心亂」疑似一過(guò)性的心動(dòng)過(guò)速，為氯氮平最常見(jiàn)的心臟副作用，可能與其較強(qiáng)的抗膽堿能效應(yīng)相關(guān)。氯氮平其他常見(jiàn)的抗膽堿能不良反應(yīng)還包括視物模糊、口干、便秘及排尿困難等，其中老年人尤其敏感，須加以重視。

　　臨床實(shí)踐中，在排除嚴(yán)重心肌炎、心肌病、惡性綜合征（NMS）的可能性后，降低氯氮平劑量或緩慢滴定可逆轉(zhuǎn)竇性心動(dòng)過(guò)速等常見(jiàn)心臟副作用。若無(wú)法減量或減量無(wú)效，首先應(yīng)考慮治療副作用而非停用氯氮平，如給予藥物對(duì)癥處理。若懷疑心肌炎或心肌病，建議立即停用氯氮平，請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診。

　　嗜睡同樣是氯氮平的常見(jiàn)不良反應(yīng)；事實(shí)上，二苯氧氮平類抗精神病藥普遍具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜和嗜睡副作用。氯氮平引發(fā)鎮(zhèn)靜嗜睡的機(jī)制較為復(fù)雜，包括阻斷H1受體及直接作用于GABA受體等。鎮(zhèn)靜效應(yīng)可降低急性期患者的喚起水平，帶來(lái)一定獲益，但在治療后期則可能阻礙患者的功能恢復(fù)。

　　有研究者通過(guò)回顧相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)市面上常用抗精神病藥引發(fā)嗜睡的效應(yīng)進(jìn)行了分級(jí)，結(jié)果如下：

　　高度嗜睡：氯氮平；

　　中度嗜睡：奧氮平，奮乃靜，喹硫平，利培酮，齊拉西酮；

　　輕度嗜睡：阿立哌唑，阿塞那平，氟哌啶醇，魯拉西酮，帕利哌酮，卡利拉嗪。

　　為預(yù)防及減輕鎮(zhèn)靜效應(yīng)，建議以低劑量起始治療，緩慢加量，觀察患者的耐受程度，必要時(shí)減量；可將一天內(nèi)全部或大部分的劑量安排在就寢前服用，并開(kāi)展睡眠衛(wèi)生教育。此期間患者應(yīng)避免駕駛或操縱重型機(jī)械。一般情況下，患者可逐漸耐受。

　　頭暈既可能是過(guò)度鎮(zhèn)靜的表現(xiàn)，也可能與體位性低血壓相關(guān)。氯氮平可阻斷α1受體，進(jìn)而阻斷姿勢(shì)改變引發(fā)的血管代償性收縮，導(dǎo)致血壓的一過(guò)性下降，引發(fā)頭暈。臨床中應(yīng)針對(duì)患者開(kāi)展教育，尤其是老年人及同時(shí)服用降壓藥的患者，囑勿起身過(guò)猛，以允許身體逐漸適應(yīng)姿勢(shì)改變。

　　除上述副作用外，氯氮平還可能引發(fā)胃腸道不適、流涎、發(fā)熱、皮疹等，對(duì)體重、血糖、血脂等代謝指標(biāo)也具有顯著影響；相對(duì)少見(jiàn)而嚴(yán)重的副作用包括驚厥、心肌炎/心肌病、中性粒細(xì)胞減少等。然而，這些副作用往往是可管可控的。對(duì)氯氮平相關(guān)副作用的早期識(shí)別及干預(yù)有助于患者繼續(xù)治療，避免不必要的停藥及病情波動(dòng)。一旦因種種原因需要停藥，應(yīng)避免驟停。

　　另外值得注意的是，市面上常見(jiàn)的氯氮平規(guī)格為25mg，10余顆的總劑量為250-500mg，在數(shù)人分食的情況下已足以造成如此后果，一方面強(qiáng)調(diào)了精神藥物低劑量起始逐漸加量、盡可能使用最低有效劑量的必要性，尤其是針對(duì)無(wú)用藥史患者；另一方面，在完善藥物相關(guān)宣教的同時(shí)，也應(yīng)重視患者對(duì)藥物副作用的報(bào)告，以及藥物副作用對(duì)治療依從性的潛在影響，與患者共情并給予有效支持。

　　氯氮平使用十大問(wèn)題匯總

　　二、氯氮平用于助眠？得不償失

　　氯氮平雖無(wú)失眠適應(yīng)證，但憑借其強(qiáng)大的鎮(zhèn)靜效應(yīng)及低廉的價(jià)格，常超適應(yīng)證用于治療失眠。然而，在治療失眠的同時(shí)，包括氯氮平等在內(nèi)的抗精神病藥可引發(fā)其他副作用，如體重及代謝問(wèn)題，且可能在停藥時(shí)遇到困難，得不償失。

　　2015年，加拿大精神病協(xié)會(huì)發(fā)布治療推薦，指出抗精神病藥物不應(yīng)作為治療兒童、成人或老人原發(fā)性失眠的常規(guī)藥物。美國(guó)密歇根大學(xué)的DonovanMaust博士對(duì)此評(píng)論稱：「使用抗精神病藥物治療失眠，就如同使用長(zhǎng)柄錘敲圖釘，尤其是考慮到目前有多種副作用更少的有效治療方案可選，無(wú)論是藥物治療還是非藥物治療。」

　　事實(shí)上，目前主流的失眠障礙管理指南，如美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACP）失眠障礙管理指南建議，所有成年慢性失眠障礙患者均應(yīng)首先接受失眠認(rèn)知行為治療（CBT-I）作為初始治療；對(duì)于單獨(dú)使用CBT-I治療無(wú)效的慢性失眠成年患者，再由醫(yī)生及患者共同商討決定是否采用藥物治療。

　　CBT-I是一個(gè)「套餐」，包括睡眠限制、刺激控制、放松策略、認(rèn)知療法及睡眠衛(wèi)生教育等；一般包括2-8次課程，在心理醫(yī)生或受過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)工作者的帶領(lǐng)下于2-8周內(nèi)完成。薈萃分析顯示，接受CBT-I治療后，慢性失眠患者的入睡潛伏期縮短19分鐘，睡眠后覺(jué)醒時(shí)長(zhǎng)減少26分鐘，且療效可持續(xù)至治療12個(gè)月后。

　　藥物治療方面，非苯二氮？類助眠藥（艾司佐匹克隆、唑吡坦等）可有效改善初始及中段失眠，且耐受性總體優(yōu)于苯二氮？類藥物，目前應(yīng)用相當(dāng)廣泛；低劑量多塞平可改善中段失眠，并獲FDA批準(zhǔn)；短期應(yīng)用苯二氮？類藥物也可考慮。一些指南并未將抗精神病藥納入討論范圍。

　　另外，與主觀感覺(jué)不同的是，抗精神病藥或許并不能顯著改善睡眠狀況。2016年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧顯示，盡管可在數(shù)值上改善一些睡眠指標(biāo)，但喹硫平在多個(gè)關(guān)鍵睡眠轉(zhuǎn)歸上的改善效應(yīng)均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者指出，在獲得進(jìn)一步證據(jù)之前，不應(yīng)將非典型抗精神病藥作為原發(fā)性失眠的一線治療藥物。

　　總而言之，在使用抗精神病藥治療失眠之前，能做的還有很多。

　　三、是否應(yīng)給精神障礙患者暗服藥？

　　此案件的手法還引出了一個(gè)精神科臨床中頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題——暗服藥物。眾所周知，勸說(shuō)病情嚴(yán)重又無(wú)自知力的精神障礙患者接受治療往往極為困難。于是，很多患者家屬便采用暗服藥物的方法，并收到了一定的效果，甚至得到了部分精神科醫(yī)生的支持。

　　暗服藥物的獲益很直觀：對(duì)于急性期患者，暗服藥物可有效開(kāi)啟治療，縮短未治時(shí)間，為后續(xù)干預(yù)創(chuàng)造條件及改善轉(zhuǎn)歸；對(duì)于慢性期患者而言，暗服藥物可保證治療持續(xù)性，降低復(fù)發(fā)及再住院風(fēng)險(xiǎn)。然而，暗服藥物并無(wú)法律依據(jù)，是不合法的；暗服過(guò)程中，一些藥物的性狀可能發(fā)生改變，如不宜掰碎的藥物被掰碎，或受到外界理化因素的影響，其療效可能減弱或喪失；另外，暗服藥物可能增加家人的不安，以及患者對(duì)家人的仇恨及不信任，甚至釀成悲劇。

　　世界衛(wèi)生組織（WHO）建議，推定患者能自己作出決定，除非其他情況證實(shí)他不能；不能因?yàn)榛颊邔?duì)某一方面不能作決定，就認(rèn)為他對(duì)其他事情也不能作決定；請(qǐng)患者發(fā)表意見(jiàn)并加以仔細(xì)考慮，并且尊重他在不同意之前所表達(dá)的任何意愿。

　　首先，應(yīng)尊重患者的自我決定權(quán)：無(wú)論患者是否同意，都應(yīng)首先讓患者對(duì)自己的疾病知情，告知應(yīng)當(dāng)采取的醫(yī)學(xué)措施，并征求其看法。若患者的自我決定明顯可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果，且與精神衛(wèi)生法所規(guī)定的非自愿治療的條件相吻合，則可按照非自愿治療對(duì)待。此時(shí)，暗服藥物可等同于非自愿治療，并不違背法律。若患者自知力逐漸恢復(fù)，繼續(xù)暗服則存在法律風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)設(shè)法轉(zhuǎn)化為「明服」。

　　另外，勸說(shuō)患者接受治療也有技巧。首先，自知力不僅包括是否認(rèn)識(shí)到自己患有精神障礙，很多自知力部分喪失的患者可以意識(shí)到自己與之前不一樣；溝通的重點(diǎn)并不是讓他們接受診斷，而是讓他們意識(shí)到目前令他們痛苦的狀況可以通過(guò)醫(yī)療措施得到改善。例如，妄想患者不承認(rèn)有精神病，但承認(rèn)自己睡眠不好，或者心情煩惱；在這種情況下，可以先從改善睡眠或者舒解心情的角度，勸說(shuō)其接受治療。也可委婉告知患者不接受治療可能產(chǎn)生的后果，以自愿治療來(lái)防止出現(xiàn)「非自愿治療」的情況。