本項匯總了22項中英文隨機對照研究的薈萃分析顯示，當前證據(jù)不支持氯氮平聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鎂增效治療難治性精神分裂癥。

　　相比之下，聯(lián)用丙戊酸鹽可能是難治性精神分裂癥相對安全有效的增效治療手段。

　　對于真正的難治性精神分裂癥患者而言，氯氮平單藥治療僅對其中30-60%有效。臨床實踐中，氯氮平聯(lián)用其他藥物的情況相當常見，包括托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸鹽等抗癲癇藥（AEDs）。

　　鑒于既往相關(guān)文獻綜述及薈萃分析主要納入的是英文數(shù)據(jù)庫的研究，廣州市腦科醫(yī)院鄭偉等開展了一項薈萃分析，旨在同時納入中文及英文數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對氯氮平聯(lián)合AEDs治療難治性精神分裂癥的療效及安全性進行了評估。該研究于3月28日在線發(fā)表于JClinPsychiatry（影響因子5.408）。

　　研究方法

　　本項分析所納入的研究來自英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫及Cochrane對照研究注冊庫）及中文數(shù)據(jù)庫（中國期刊網(wǎng)[CJN]、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫[CBM]）及其引文，共納入21篇文獻、22項隨機對照研究（RCTs，雙盲研究11項），涉及托吡酯（5項，270人）、拉莫三嗪（8項，299人）、丙戊酸鈉（6項，430人）及丙戊酸鎂（3項，228人）四種AEDs。加權(quán)治療時長為12.1周，受試者平均年齡36.2歲，男性占61%。

　　癥狀轉(zhuǎn)歸基于PANSS、BPRS等工具加以評估。研究者使用標準化均數(shù)差（SMD）、風(fēng)險比（RR）、傷害需治數(shù)（NNH）評估了增效聯(lián)合治療的療效及安全性，具體統(tǒng)計學(xué)方法詳見研究全文。

　　研究結(jié)果

　　總體癥狀：相比于氯氮平單藥治療，氯氮平聯(lián)用托吡酯（P<0.0001）、拉莫三嗪（P=0.05）、丙戊酸鈉（P=0.002）更優(yōu)，如圖1；然而，分別去除2個離群值后，氯氮平聯(lián)用丙戊酸鈉的療效優(yōu)勢仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，而聯(lián)用拉莫三嗪則無。

　　陽性及一般癥狀：氯氮平聯(lián)用托吡酯（P=0.04，P=0.02）及丙戊酸鈉（P=0.009，P=0.003）均顯著優(yōu)于氯氮平單藥治療。

　　陰性癥狀：氯氮平聯(lián)用托吡酯顯著優(yōu)于氯氮平單藥治療（SMD=？0.70，P=0.002）。

　　全因治療中斷率：除氯氮平聯(lián)用托吡酯時顯著高于氯氮平單藥治療（RR=1.99；95%CI，1.16-3.39；P=0.01；I2=0%；NNH=7）外，其他無陽性發(fā)現(xiàn)，如圖2。

　　討論

　　本項meta分析為目前為止針對氯氮平聯(lián)用AEDs最為全面的meta分析。結(jié)果顯示，相比于氯氮平單藥治療，聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鹽均可顯著改善總體癥狀嚴重度。在去除離群值后，聯(lián)用丙戊酸鈉優(yōu)勢尚存，而拉莫三嗪優(yōu)勢消失。聯(lián)用托吡酯和丙戊酸鈉可顯著改善陽性及一般癥狀，聯(lián)用托吡酯還可顯著改善陰性癥狀。氯氮平聯(lián)用AEDs耐受性總體良好，但聯(lián)用托吡酯時的全因治療中斷率高于氯氮平單藥，傷害需治數(shù)為7。

　　具體藥物方面，相比于單用氯氮平：

　　聯(lián)用托吡酯：針對總體、陽性、陰性及一般癥狀療效更佳，但全因治療中斷率更高。

　　聯(lián)用拉莫三嗪：針對總體癥狀的療效優(yōu)勢僅局限于中國研究，而針對陽性、陰性及一般癥狀并不優(yōu)于氯氮平單藥治療。

　　聯(lián)用丙戊酸鈉：針對總體、陽性、一般癥狀療效更佳，而陰性癥狀不優(yōu)于氯氮平單藥治療。

　　聯(lián)用丙戊酸鎂：現(xiàn)有證據(jù)尚不能顯示其針對總體癥狀的療效。

　　作者在匯總各項結(jié)果后指出，當前證據(jù)不支持氯氮平聯(lián)用托吡酯、拉莫三嗪及丙戊酸鎂增效治療難治性精神分裂癥。相比之下，氯氮平聯(lián)用丙戊酸鹽可能是難治性精神分裂癥相對安全有效的增效治療手段。

　　盡管氯氮平治療難治性精神分裂癥（TRS）有效，仍然有30%-50%的TRS患者對氯氮平治療無反應(yīng)或不能耐受氯氮平的不良反應(yīng)，在氯氮平治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療的增效策略，是臨床上常見的治療選擇，包括聯(lián)合其他抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和促認知藥物等。但是支持氯氮平聯(lián)合增效策略對TRS的療效證據(jù)非常弱，最好的療效僅獲得中等效應(yīng)值；而且研究方法也存在一些缺陷。一致的觀點還是應(yīng)當保證氯氮平的足量（300-800mg/d）和足療程（至少8周）。