支持氯氮平聯(lián)用增效藥物（抗精神病藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥等）的證據(jù)效力較弱，且研究所報告的療效均較微弱。

　　電休克治療（ECT）可能成為氯氮平難治性精神分裂癥短期治療的潛力之選。

　　重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對精神分裂癥藥物難治性言語性幻聽或有短期療效。

　　經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）耐受性良好，具有治療難治性言語性幻聽的潛力。

　　心理社會干預(yù)有望改善精神分裂癥持續(xù)存在的陽性癥狀及總體精神病理學(xué)狀況。

　　難治性精神分裂癥（TRS）患者占精神分裂癥患者總數(shù)的五分之一至三分之一。氯氮平被視為目前最有效的TRS治療藥物，但氯氮平足量足療程單藥治療對于40-70%的TRS患者同樣束手無策。

　　該研究由日本圣瑪麗安娜醫(yī)科大學(xué)的SeiyaMiyamoto博士等開展。研究者回顧了大量針對氯氮平治療無應(yīng)答或僅有部分應(yīng)答精神分裂癥患者的臨床試驗，涉及多種藥物及非藥物的生物學(xué)治療手段。結(jié)果如下：

　　聯(lián)用第二種抗精神病藥

　　這是目前臨床實踐及研究中最常使用的治療策略。2012年的一項meta分析共納入了14項針對氯氮平增效治療的隨機對照研究（RCT），其中5項聯(lián)用利培酮，3項聯(lián)用阿立哌唑，其他6項則分別聯(lián)用氨磺必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、匹莫齊特、舍吲哚及舒必利。結(jié)果提示，聯(lián)用第二種抗精神病藥在療效方面優(yōu)于聯(lián)用安慰劑，但效應(yīng)值較?。?.239，P=0.028），耐受性相仿。另一項meta分析納入了5項氯氮平聯(lián)用利培酮的RCT，結(jié)果為陰性（效應(yīng)值=0.14，P=0.89）。第三項納入了20項研究（14項隨機開放研究，6項雙盲RCT）的meta分析結(jié)果同樣為陰性。

　　對于個別患者而言，氯氮平聯(lián)用第二種抗精神病藥或有效，但需密切監(jiān)測副作用及臨床應(yīng)答情況，而且哪些個體特征使用特定種類的氯氮平增效治療可收到最好的治療效果，目前也不明了。

　　綜上，氯氮平聯(lián)用第二種抗精神病藥治療TRS的證據(jù)很有限，而且沒有哪一種優(yōu)于其他治療策略。

　　聯(lián)用抗驚厥藥

　　拉莫三嗪：一項納入了5項雙盲RCT、共161名患者的meta分析顯示，氯氮平聯(lián)合拉莫三嗪在改善精神病性癥狀（效應(yīng)值=0.57，P<0.001）、陽性癥狀（效應(yīng)值=0.34，P=0.04）及陰性癥狀（效應(yīng)值=0.43，P=0.008）方面均顯著優(yōu)于安慰劑。然而，近期除外一項高效應(yīng)值及小樣本量研究的兩項meta分析得到的則是陰性結(jié)果。另外，Vay？soglu等開展的研究結(jié)果同樣為陰性。

　　托吡酯：4項針對氯氮平聯(lián)合托吡酯的RCT結(jié)果存在沖突。針對其中3項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)了傾向于托吡酯的趨勢（P=0.07），但在除外一項隨訪期較短（8周）的研究后，上述趨勢也消失了。Behdani等的研究同樣得到了陰性結(jié)果。

　　總體而言，針對氯氮平聯(lián)用拉莫三嗪或托吡酯，目前并無足夠支持性證據(jù)。

　　聯(lián)用抗抑郁藥

　　4項RCT對氯氮平聯(lián)用度洛西汀、氟西汀及米氮平治療TRS的療效進(jìn)行了探討。聯(lián)用度洛西汀（n=33）在改善陰性癥狀及總體精神病理學(xué)亞量表得分方面優(yōu)于安慰劑。另一項RCT（n=33）顯示，氯氮平聯(lián)用氟西汀無助于改善陽性、陰性及抑郁癥狀。聯(lián)用米氮平的兩項研究異質(zhì)性很高?？傮w而言，氯氮平聯(lián)用抗抑郁藥治療TRS結(jié)論尚不明朗，研究結(jié)果并不一致。

　　聯(lián)用其他藥物

　　實驗性谷氨酸能藥物：涉及CX516、D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、甘氨酸及肌氨酸的7項雙盲RCT中，僅有CX516在改善總體癥狀嚴(yán)重度（效應(yīng)值=1.35）及陰性癥狀嚴(yán)重度（效應(yīng)值=1.43）方面顯著優(yōu)于安慰劑。然而，該研究樣本量很小（n=18），且陰性癥狀的相對改善似乎“得利”于安慰劑組的顯著惡化，故上述研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。另一項雙盲RCT中，氯氮平聯(lián)用美金剛顯著改善了受試者的陽性及陰性癥狀。然而，該研究的樣本量同樣很小（n=21）。

　　雌激素：雌激素被認(rèn)為具有潛在的抗精神病樣效應(yīng)。近期一項針對女性TRS患者的規(guī)模較大（n=183）的研究顯示，在現(xiàn)有抗精神病治療基礎(chǔ)上聯(lián)用雌二醇經(jīng)皮貼劑（200μg）在改善總體癥狀嚴(yán)重度（效應(yīng)值=0.31，P＜0.01）及陽性癥狀嚴(yán)重度（效應(yīng)值=0.44，P＜0.01）方面顯著優(yōu)于安慰劑。然而，雌激素應(yīng)用于男性TRS患者的療效仍不清楚。

　　二十碳五烯酸（EPA）：一項RCT中，EPA在改善氯氮平治療患者的總體癥狀嚴(yán)重度方面優(yōu)于安慰劑。然而，近期的一項納入了7項RCT的meta分析的結(jié)果為陰性。

　　聯(lián)用電休克治療（ECT）

　　一項RCT（n=18）顯示，對于TRS患者，氯氮平聯(lián)用ECT優(yōu)于單純應(yīng)用氯氮平或ECT。今年一項發(fā)表于《美國精神病學(xué)雜志》的RCT中，研究者使用癥狀減輕40%作為治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，氯氮平聯(lián)用ECT的20名患者中有10人產(chǎn)生了應(yīng)答，而在19名單純應(yīng)用氯氮平治療的患者中，這一數(shù)字為0。這19名患者隨即接受了為期8周的ECT開放治療試驗，其中47%的患者產(chǎn)生了應(yīng)答。盡管上述研究的樣本量不大，但ECT仍有希望成為氯氮平難治性精神分裂癥患者的短期治療選擇。人們?nèi)孕栝_展進(jìn)一步研究，以探討這一治療策略的長期療效及其在維持期治療中的表現(xiàn)。

　　重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

　　一項納入了10項RCT、357名精神分裂癥患者的meta分析中，相比于假刺激（shamtreatment）組，rTMS在中等程度上減少了患者的藥物難治性言語性幻聽（VAH，效應(yīng)值=0.45，P<0.001）。另一項納入了5項RCT的meta分析中，rTMS針對藥物難治性VAH的療效在隨訪1個月時即不再具有統(tǒng)計學(xué)意義（效應(yīng)值=0.40，P=0.21）。因此，rTMS的療效持續(xù)時間可能在1個月以內(nèi)。這些研究中僅有一項（n=17）納入了TRS個體，在該項研究中，rTMS顯示出針對總體精神病理學(xué)狀況的改善效果，但在改善VAH嚴(yán)重度方面并不顯著優(yōu)于假刺激組。

　　因此，人們?nèi)孕栝_展樣本量更大的后續(xù)研究，以探討rTMS針對TRS尤其是氯氮平難治性TRS的療效。另外，rTMS單獨應(yīng)用和聯(lián)合氯氮平，哪種治療方案療效更好也不明了。rTMS長期療效的證據(jù)也很有限。

　　經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）

　　一項雙盲RCT評估了tDCS針對VAH及陰性癥狀嚴(yán)重度的療效，受試者為30名存在藥物難治性VAH的精神分裂癥患者，每天兩次治療，持續(xù)5天。治療結(jié)束時，tDCS治療組在減輕VAH方面顯著優(yōu)于偽刺激組，且這一優(yōu)勢在治療1個月及3個月后仍得以維持。盡管沒有患者從VAH中完全康復(fù)，但有40%的受試者癥狀嚴(yán)重度下降了50%以上，所使用的測評工具為幻聽評定量表（AuditoryHallucinationRatingScale）。另外，與偽刺激組相比，tDCS組PANSS總分同樣顯著改善（效應(yīng)值=0.98，P=0.01），陰性癥狀在治療后即刻減輕了12%（效應(yīng)值=1.07，P=0.01）。同時，上述研究無嚴(yán)重副作用報告。

　　然而，近期的一項雙盲RCT所得到的結(jié)果為陰性。在本項研究中，tDCS的治療頻率為每天一次。因此，tDCS的治療劑量或許是影響其治療持續(xù)性幻聽的臨床療效的重要變量。人們?nèi)孕栝_展更多研究，以探討tDCS治療精神分裂癥難治性精神癥狀的療效。

　　心理社會干預(yù)

　　多項RCT及meta分析探討了認(rèn)知行為治療（CBT）聯(lián)合抗精神病藥物治療的療效。一項對照研究顯示，與非特異性心理社會支持（友待，befriending）相比，聯(lián)合CBT可顯著改善氯氮平難治性精神分裂癥患者的總體精神病理學(xué)狀況，且療效可持續(xù)6個月。然而，該研究樣本量較小，且未隨機化。近期一項納入了12項RCT的meta分析顯示，CBT可顯著改善藥物難治性精神病門診患者的陽性癥狀（效應(yīng)值=0.47）及總體癥狀（效應(yīng)值=0.52）。上述發(fā)現(xiàn)強調(diào)了心理社會干預(yù)對于精神分裂癥患者的重要意義。

　　結(jié)論

　　在緩解精神分裂癥患者的難治性癥狀方面，氯氮平治療基礎(chǔ)上的很多生物學(xué)治療方案均未展現(xiàn)出令人信服的療效，針對這種“超難治性精神分裂癥”（ultra-resistantschizophrenia）患者的治療仍是當(dāng)今精神病學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。當(dāng)氯氮平治療失敗時，ECT或可作為治療選擇；針對rTMS及tDCS的早期研究顯示上述治療手段針對精神分裂癥VAH和/或陰性癥狀的短期療效；心理社會干預(yù)同樣具有潛力。然而，我們?nèi)孕栝_展更多更為確切的研究，以澄清上述治療手段對于TRS患者的療效。