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李勇教授:如何衡量他汀藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益?

2016-12-06 來源:中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日糖尿病  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:他汀類藥物(statins)通過抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶,減少膽固醇合成,繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體,加速血清LDL分解代謝。

  早在100多年前,俄羅斯病理學(xué)家阿尼茨科夫(Anitschkow)已經(jīng)在動(dòng)脈模型上論證了“沒有膽固醇就沒有動(dòng)脈粥樣硬化”。近50年來,大量流行病學(xué)資料、隨機(jī)對(duì)照研究以及長期大隊(duì)列人群干預(yù)隨訪結(jié)果都表明,膽固醇水平與心血管疾病發(fā)病及死亡呈正相關(guān)關(guān)系,降膽固醇治療的心血管臨床轉(zhuǎn)歸獲益直接依賴于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的降低幅度。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的膽固醇理論已經(jīng)成為現(xiàn)代心腦血管疾病防治的重要理論基礎(chǔ)。

  他汀作用機(jī)制

  他汀類藥物(statins)通過抑制膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶,減少膽固醇合成,繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體,加速血清LDL分解代謝。此外,還可抑制VLDL合成。因此他汀類能顯著降低血清總膽固醇(TC)、LDL-C和ApoB水平,也能降低血清甘油三酯(TG)水平和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。他汀類藥物是目前最強(qiáng)效和安全的降膽固醇藥物,在臨床上廣泛應(yīng)用于降膽固醇治療及ASCVD預(yù)防和治療。

  臨床證據(jù)梳理

  1994年,4S研究首次證實(shí)了辛伐他汀能顯著降低冠心病合并高膽固醇血癥患者的總死亡率,延長患者壽命,同時(shí)顯著減少再發(fā)心肌梗死、降低卒中發(fā)病和冠心病死亡率。并且在平均治療隨訪超過4年的研究過程中,辛伐他汀在顯著降低LDL-C水平的同時(shí),總體安全性和耐受性良好。

  此后的CARE、LIPID、LIPS等研究也證實(shí)了普伐他汀和氟伐他汀治療膽固醇水平不高的冠心病患者也同樣可以獲得心血管臨床轉(zhuǎn)歸的顯著獲益。PROVE-IT、AtoZ、TNT、MIRACL和IDEAL等研究采用強(qiáng)效他汀的最大劑量(阿托伐他汀80mg)治療急性冠脈綜合征(ACS)或穩(wěn)定性冠心病患者,結(jié)果顯示與常規(guī)劑量他汀類相比,高強(qiáng)度他汀治療后引起更大幅度的LDL-C降低可進(jìn)一步減少心血管事件發(fā)生,但未見進(jìn)一步降低總死亡率。

  ASTEROID研究和SUTURN研究證實(shí),高強(qiáng)度他汀治療(瑞舒伐他汀40mg)可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、CARDS、JUPITER、HPS等研究證實(shí),常規(guī)劑量的普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀他汀和辛伐他汀治療對(duì)ASCVD高危和中危人群均能有效預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生,同時(shí)常規(guī)劑量他汀在膽固醇水平不高的卒中、老年、糖尿病及高血壓患者中均證實(shí)具有顯著心血管臨床獲益。

  然而,近年來,來自中國冠心病患者的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(CHILLAS研究、ALPACS研究及ISCAP研究)證據(jù)均不支持ACS患者或冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期采用短期高強(qiáng)度他汀治療。

  臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

  他汀類藥物問世在人類ASCVD防治史上具有里程碑式的意義。他汀類藥物適用于高膽固醇血癥、混合性高脂血癥和ASCVD患者。目前國內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同種類與劑量的他汀降膽固醇幅度有較大差別,但任何一種他汀劑量倍增時(shí),LDL-C進(jìn)一步降低幅度僅約6%,即所謂“他汀療效6%效應(yīng)”。

  他汀類藥物應(yīng)用取得預(yù)期療效后應(yīng)繼續(xù)長期應(yīng)用,如能耐受應(yīng)避免停用。有研究提示,停用他汀有可能增加心血管事件的發(fā)生。如果應(yīng)用他汀后發(fā)生不良反應(yīng),可采用換用另一種他汀、減少劑量、隔日服用或換用非他汀類調(diào)脂藥物等方法處理。

  膽固醇治療研究者協(xié)作組(CTT)分析結(jié)果表明,在心血管危險(xiǎn)不同等級(jí)的人群中,他汀治療后,LDL-C每降低1mmol/L,主要心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)減少20%,全因死亡率降低10%,非心血管原因引起的死亡未見增加?,F(xiàn)有研究反復(fù)證明,他汀降低ASCVD事件的臨床獲益大小與其降低LDL-C幅度呈線性正相關(guān),他汀治療產(chǎn)生的臨床獲益來自LDL-C降低效應(yīng)。

  主要不良反應(yīng)

  絕大多數(shù)人對(duì)他汀的耐受性良好,其不良反應(yīng)多見于接受大劑量他汀治療者,常見表現(xiàn)如下。

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  主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,發(fā)生率約0.5%~3%,呈劑量依賴性。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高達(dá)正常值上限3倍以上及合并總膽紅素升高患者,應(yīng)減量或停藥。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高在正常值上限3倍以內(nèi)者,可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察,部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證。

  ②肌肉不良反應(yīng):

  包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。患者有肌肉不適和(或)無力,且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進(jìn)行性升高或超過正常上限5~10倍時(shí),應(yīng)減少他汀類劑量或停藥。

 ?、蹖?duì)血糖的影響:

  長期服用他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn),發(fā)生率約9%~12%,屬他汀類效應(yīng)。尤其是對(duì)高血壓、肥胖、糖尿病前期、或者使用高強(qiáng)度他汀治療者,較易新發(fā)糖尿病。然而,他汀類對(duì)心血管疾病的總體益處遠(yuǎn)大于新增糖尿病危險(xiǎn),無論是糖尿病高危人群還是糖尿病患者,ASCVD高?;蛑形H巳杭磻?yīng)服用他汀類藥物,并長期堅(jiān)持。

  對(duì)他汀類藥物的上市后不良反應(yīng)監(jiān)測及隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的事后匯總分析提示,他汀類藥物治療可引起認(rèn)知功能異常,但多為一過性(可逆性的),且發(fā)生率不高。降膽固醇治療與認(rèn)知功能的關(guān)系尚待深入研究。剛剛在AHA2016年會(huì)上發(fā)布的HOPE-3研究的認(rèn)知功能分支研究提示,平均5.7年的瑞舒伐他汀治療對(duì)70歲以上老年人的認(rèn)知功能降低趨勢并無不良影響。

 ?、軐?duì)腎功能的影響:

  薈萃分析結(jié)果顯示他汀對(duì)腎功能無不良影響,甚至或可輕微延緩腎功能惡化進(jìn)程。

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  他汀類藥物的其他不良反應(yīng)還包括頭痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。

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