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癌癥免疫治療新方法:調節(jié)膽固醇

2016-03-21 來源:健客網社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯盟 美容護膚
摘要:我們體內的T細胞有表達CD4和表達CD8分子兩種。CD4+T細胞主要分泌細胞因子來調節(jié)其它免疫細胞的功能,因此被稱為輔助性T細胞。CD8+T細胞則被叫作殺傷性T細胞,它們能特異性地識別并殺死病毒感染的細胞。

  國際頂尖學術期刊《自然》Nature于3月20日在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室/國家蛋白質科學中心(上海)許琛琦研究組和分子生物學國家重點實驗室李伯良研究組的合作研究成果:“通過調節(jié)膽固醇代謝增強CD8+T細胞的抗腫瘤反應”(PotentiatingtheantitumourresponseofCD8+Tcellsbymodulatingcholesterolmetabolis)。

  該成果發(fā)現調節(jié)膽固醇代謝可以調控T細胞的抗腫瘤活性,鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體,為開發(fā)新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎。

  CD8+T細胞的作用

  我們體內的T細胞有表達CD4和表達CD8分子兩種。CD4+T細胞主要分泌細胞因子來調節(jié)其它免疫細胞的功能,因此被稱為輔助性T細胞。CD8+T細胞則被叫作殺傷性T細胞,它們能特異性地識別并殺死病毒感染的細胞。由于這個特性,CD8+T細胞在抗腫瘤免疫中有著中心地位的作用,但它們的活性在腫瘤微環(huán)境中被抑制。激活的CD8+T細胞的細胞毒性作用在腫瘤免疫治療中具有重要的臨床意義。

  調節(jié)膽固醇代謝增強CD8+T細胞

  該研究報告了一個新的機制:小鼠CD8+T細胞的抗腫瘤反應可以通過調節(jié)膽固醇代謝增強。膽固醇是細胞脂質的重要組成部分,之前的研究已經證明它在T細胞受體聚類和T細胞免疫突觸中是必須的。

  文章首先研究了在激活后CD8+T細胞膽固醇代謝的重編程,整個細胞和胞膜的膽固醇水平在活化的CD8+T細胞都增加了。編碼膽固醇合成和轉運關鍵基因的mRNA水平上調,那些關于膽固醇輸出的下調。

  Acat1基因是關鍵

  研究也檢測了膽固醇酯化的關鍵酶Acat1和Acat2兩個關鍵基因。這兩個基因的作用是將自由的膽固醇轉化成膽固醇酯以儲存。CD8+T細胞活化時Acat1明顯上調,Acat2先下降再上調。通過Acat1/Acat2的抑制劑CP-113818或者Acat1的特殊抑制劑K604抑制膽固醇酯化將導致CD8+效應功能增強和增殖提高,但CD4+T細胞卻不是的。

  接下來研究者通過條件性的敲除T細胞中的Acat1基因來檢測是否ACAT1缺陷能夠導致更好的免疫抗腫瘤效果。在基因敲除的小鼠模型中,ACAT1缺陷的CD8+T細胞比野生型CD8+T細胞有著更高的活性。研究人員運用皮膚癌和肺癌模式檢測了ACAT1缺陷的CD8+T細胞的抗癌效果,結果表明小鼠的腫瘤體積更小并有更長的存活時間。腫瘤的T細胞移植治療。也顯示了ACAT1缺陷的CD8+T細胞更強的抗腫瘤性。

  ACAT1缺陷的CD8+T細胞膜表面的膽固醇水平要比野生型高很多??赡軐е赂鼜姷腡細胞受體信號,促進T細胞活化和增殖。研究發(fā)現ACAT1缺陷不僅導致更少的膽固醇轉化成膽固醇酯,而且導致更多的膽固醇的生物合成,所以導致更高的膽固醇水平,使T細胞受體聚類增加和更有效的免疫突觸形成。

  ACAT1抑制劑藥物能抗癌

  最后研究人員用藥物檢測了ACAT1是否是癌癥免疫治療的合適靶點。通過選擇在之前用于治療動脈粥樣硬化的臨床試驗和阿爾茲海默癥的動物模型中顯示出良好的安全性的ACAT1抑制劑,比如阿伐麥布(Avasimibe)可以提高小鼠CD8+T細胞的效應功能,在小鼠中治療黑色素瘤,觀察到很好的抗腫瘤作用。輝瑞公司開發(fā)的阿伐麥布,用于治療早期的動脈粥樣硬化,其治療癌癥的創(chuàng)新應用還是首次被發(fā)現。研究進一步發(fā)現聯合阿伐麥布加抗PD-1抗體的治療在控制腫瘤進展和增加生存率中表現出比單一的療法療效更好。阿伐麥布和抗PD-1抗體通過不同的途徑增加癌癥免疫治療的效果。除了黑色素瘤,阿伐麥布在肺癌模型中抗腫瘤效果也很好。

  ACAT1,既定的目標為動脈粥樣硬化,也因此成為癌癥免疫治療的潛在靶點。該研究為癌癥免疫治療提供了新的思路和方法。但細胞中的膽固醇含量和血液中的還是不同的,讀者切記不可因為希望達到抗癌目的,食用高膽固醇食物。要準確地提高T細胞膽固醇含量還是要靠藥物。

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