編者按

　　本文選自Diabetologia2016年2月刊。Diabetologia是歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）的官方月刊，2014年度影響因子為6.880，分為評論（Commentary）、綜述（Reviews）、爭鳴（Fordebate）、論著（Articles）等欄目，內(nèi)容涉及臨床試驗、流行病學(xué)調(diào)查、遺傳學(xué)研究、胰島研究、代謝學(xué)、病理生理和并發(fā)癥研究等方面?！秶H糖尿病》與Diabetologia進行版權(quán)合作，每期精選部分Diabetologia文章進行刊登，以期幫助國內(nèi)臨床醫(yī)生更加方便快捷地獲取糖尿病領(lǐng)域的最新信息。

　　摘要

　　目的/假設(shè)：該項研究旨在觀察并確定與所有降壓藥物均白天服用相比，將至少一種降壓藥物睡前服用全天劑量能否更顯著地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

　　方法：該項前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、盲終點研究，共計入選2012例不合并糖尿病的高血壓患者，其中男性及女性分別有976例和1036例，平均年齡為52.7±13.6歲。采用計算機生成的分配表對其進行隨機化，將其分為白天服藥組與睡前服藥組，前者所有處方降壓藥均白天服用，后者至少一種降壓藥在睡前服用全天劑量。研究者在評估新發(fā)糖尿病發(fā)生情況時對患者的高血壓治療方案并不知情。

　　結(jié)果：中位隨訪5.9年間，共計171例患者罹患2型糖尿病。與白天服藥組相比，睡前服用組患者的夜間血壓（BP）均值顯著降低，夜間相對血壓下降更顯著，非杓型高血壓患病率更低（32%vs.52%，P<0.001）；新發(fā)糖尿病事件發(fā)生率更低（4.8%vs.12.1%，P<0.001），校正空腹血糖、腰圍、夜間收縮壓均值、杓型分類及慢性腎臟疾病（CKD）后的新發(fā)糖尿病風(fēng)險更低[非校正后HR=0.41（95%CI：0.29~0.58），校正后HR=0.43（95%CI：0.31~0.61）]。進一步分析顯示，與其他種類降壓藥物相比，睡前服用血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物及β受體阻滯劑治療能更顯著地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險，HR分別為0.39（95%CI：0.22~0.69，P<0.01）、0.31（95%CI：0.12~0.79，P=0.015）和0.35（95%CI：0.14~0.85，P=0.021）。

　　結(jié)論/解釋：在不合并糖尿病的高血壓患者中，與所有降壓藥物白天服用相比，將至少一種降壓藥物（主要是調(diào)節(jié)或阻斷血管緊張素II作用的降壓藥）在睡前服用可更好地改善動態(tài)BP（ABP）控制，進一步顯著降低夜間BP，并降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

　　引言

　　高血壓通常與胰島素抵抗伴發(fā)存在。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活及隨后血管緊張素II及醛固酮的增高可增加肝糖釋放，降低胰島素敏感性。此外，高血糖還可增加血清醛固酮水平。因此，除了降低血壓外，阻斷RAAS還可能是控制葡萄糖耐量受損及胰島素耐量受損的有效策略。實際上，已有數(shù)項大型臨床試驗表明，應(yīng)用血管緊張素受體阻斷劑（ARB）或ACE抑制劑（ACEI）可降低高血壓患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率。心臟結(jié)局預(yù)防評估（HOPE）研究顯示，與安慰劑相比，睡前應(yīng)用ACEI類藥物雷米普利不僅可顯著減少主要終點心血管疾?。–VD）死亡、心肌梗死及卒中，還可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低34%。但是，同樣將受試者隨機分為雷米普利組與安慰劑組，但未對治療時間作強制要求的雷米普利及羅格列酮減少糖尿病發(fā)生（DREAM）研究則并未發(fā)現(xiàn)，雷米普利具有預(yù)防新發(fā)糖尿病的益處。

　　就降壓治療在一天中所實施的時間而言，多項臨床研究表明，各種降壓藥物及其聯(lián)合治療方案，采用早上與睡前兩種不同治療時間給藥時，在降壓療效、作用持續(xù)時間、安全性和/或?qū)?4小時動態(tài)血壓（ABP）模式的影響方面均存在差異。由于RAAS具有高度的晝夜節(jié)律，夜間睡眠時處于激活狀態(tài)，因此，與白天服藥相比，選擇每天一次在睡前服用ARB及ACEI類藥物對動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）所示的夜間BP均值具有更顯著的治療作用，且不受藥物終末半衰期的影響。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)，與早上服用相比，睡前服用ARB-鈣離子拮抗劑（CCB）、ACEI-CCB及ARB-利尿劑行聯(lián)合治療同樣能更顯著地降低夜間BP均值。

　　多項獨立前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在伴或不伴有糖尿病的患者中，獨立于日間診室血壓及動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）所示的日間或24小時BP均值，夜間血壓增高是CVD的顯著危險因素。因此，高血壓治療時間對夜間血壓調(diào)節(jié)的影響可能具有臨床意義。最重要的是，有研究表明，夜間ABP而非日間ABP或診室血壓是新發(fā)糖尿病的顯著預(yù)后標(biāo)志物。此外，首項有關(guān)治療時間的前瞻性隨機研究MAPEC研究（動態(tài)血壓監(jiān)測預(yù)測心血管事件研究）顯示，在糖尿病高?；颊?、慢性腎臟疾?。–KD）及頑固性高血壓患者中，與常規(guī)早上服藥相比，睡前服用至少一種專門降低ABP的常規(guī)降壓藥物可更好地降低CVD風(fēng)險。此外，不論受試患者所處方應(yīng)用的降壓藥物種類如何，隨機分配至白天服藥組的患者發(fā)生CVD的風(fēng)險比（HR）均更高。此外，在隨機分配至至少有一種降壓藥物睡前服用組的患者中，與其他降壓藥物相比，ARB類藥物能更顯著地降低CVD風(fēng)險。但是，目前尚不清楚高血壓治療時間是否會影響新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

　　綜上，我們提出了既往從未得到過前瞻性評估的假設(shè)：①與所有降壓藥物均早上服用相比，將至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用可更好地預(yù)防新發(fā)糖尿病的發(fā)生；②與其他降壓藥物相比，RAAS抑制劑或阻斷劑睡前服用可更好地實現(xiàn)上述效果。專門旨在前瞻性評估“與白天服用降壓藥相比，睡前服用能否降低CVD、新發(fā)糖尿病及腎臟事件風(fēng)險”的MAPEC研究則使我們能夠?qū)ι鲜黾僭O(shè)進行驗證。

　　方法

　　入選與排除標(biāo)準(zhǔn)MAPEC研究的詳細(xì)原理及設(shè)計參見既往已發(fā)表的文獻(xiàn)。總的來說，MAPEC研究的受試者為年齡≥18歲，堅持常規(guī)白天活動、夜間睡眠的西班牙人。入選標(biāo)準(zhǔn)是受試者血壓正常、雖有高血壓但未接受治療或是白天應(yīng)用所有處方降壓藥物后出現(xiàn)治療抵抗；排除標(biāo)準(zhǔn)是伴有妊娠、藥物/酗酒史、從事夜間/輪班工作、合并艾滋?。ˋIDS）、1型糖尿病、繼發(fā)性高血壓或CVD（不穩(wěn)定性心絞痛、心力衰竭、危及生命的心律失常、腎臟及III~IV級視網(wǎng)膜病變）、不能耐受ABPM、無法溝通以及難以滿足所有的研究要求。該項前瞻性單中心研究得到了西班牙國家臨床研究倫理委員會的批準(zhǔn)，并獲取了所有受試者的書面知情同意。

　　受試者與診斷標(biāo)準(zhǔn)2000~2007年間，研究者共計招募3612例滿足入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者，其中268例受試者因基線未充分行ABPM、不同意額外進行ABPM評估而被排除在外，共計剩余3344例受試者可提供研究所需的所有信息。這些受試者的平均年齡為52.6±14.5歲，男性及女性分別有1718例和1626例。進一步分析發(fā)現(xiàn)，基線時有688例高血壓患者已經(jīng)被診斷為2型糖尿病，故被排除在分析之外。這樣就共計剩余2656例受試者，其中有644例受試者基線血壓正常，故未被納入至評估降壓藥物不同服用時間對患者臨床結(jié)局影響的試驗中。因此，該研究最終所評估的受試者是2012例不合并糖尿病的高血壓患者，其中男性及女性分別有976例和1036例，平均年齡為52.7±13.6歲（圖1）。

　　未接受治療的高血壓患者采用目前ABPM的標(biāo)準(zhǔn)來定義，指的是日間收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）均值≥135/85mmHg或夜間SBP/DBP均值≥120/70mmHg。新發(fā)糖尿病指在至少三個月后至少兩次臨床評估時空腹血糖≥7.0mmol/L。此外，所有受試者在研究期間均未接受過任何降糖治療。CKD指的是在至少三個月后至少兩次評估時估計腎小球濾過率（GFR<60ml/min/1.73m2、存在白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥30mg/24h）或兩種兼有。研究采用CKD-流行病合作工作組（CKD-EPI）公式評估GFR（單位為ml/min/1.73m2），根據(jù)美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次修訂的定義診斷代謝綜合征。

　　研究設(shè)計MAPEC研究是一項前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、盲終點（PROBE）試驗，旨在評估處方降壓藥物不同治療時間方案對CVD、新發(fā)糖尿病及CKD結(jié)局的影響。因此，研究者根據(jù)招募順序采用計算機隨機化計算器所生成的分配表將受試患者隨機分配至白天服藥組與睡前服藥組，前者所有降壓藥物均在白天服用，后者將至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用，若患者需同時應(yīng)用其他降壓藥，則其他降壓藥在白天服用。

　　研究并未專門指定一種具體的降壓藥物作為觀察性藥物，在既往未接受治療的高血壓患者中，參與該研究的醫(yī)生可從一線治療藥物中選擇任何一種類型的推薦藥物處方給患者進行治療。將初始接受各種降壓單藥治療（纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、雷米普利、螺普利、氨氯地平、硝苯地平控釋片、奈必洛爾、托拉塞米及多沙唑嗪控釋片）的患者分別隨機分配至白天服藥及睡前服藥組，以確保白天服藥組與睡前服藥組兩組患者中接受每種降壓藥物治療的患者比例相當(dāng)。若基于ABP界值標(biāo)準(zhǔn)，隨訪期間任何時候患者的ABP仍未得到控制，則可按照現(xiàn)有臨床實踐中的做法進一步加用藥物。

　　伴有頑固性高血壓的患者被隨機分配至白天治療組與睡前治療組，前者采用一種新的降壓藥物替換原來應(yīng)用的一種降壓藥，改變治療性質(zhì)但不改變總的用藥種數(shù)，且所有降壓藥物均在白天服用；后者雖也是采用一種新的降壓藥替換原來應(yīng)用的一種降壓藥，但新?lián)Q用的降壓藥在睡前而非白天服用。若隨訪期間，患者的ABP仍未得到控制，則可：①對白天治療組的患者，換用另一種其他類型的降壓藥物，仍保持所有藥物均白天服用；②對睡前治療組的患者，可逐漸將更多白天服用的降壓藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樗胺茫虎鄄徽撌前滋爝€是睡前治療組均可進一步加用降壓藥物。

　　在未得到控制（即ABP超過前述界值）的患者中，隨訪期間研究者通?；诙ㄆ贏BPM的結(jié)果來調(diào)整治療方案。此外，每次隨訪時盡管研究未作評估，但卻強調(diào)患者要堅持每天治療的時間（即白天服藥或睡前服藥），并堅持應(yīng)用處方藥物。另外，研究者還根據(jù)患者的自我報告和/或研究者的非定向提問及體格檢查發(fā)現(xiàn)并登記不良事件的類型、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度、強度及其與高血壓治療的可能關(guān)系。

　　ABP、腕關(guān)節(jié)活動度及其他評估指標(biāo)基線時及隨訪期間每次隨診行預(yù)定ABPM監(jiān)測時，在連續(xù)48小時監(jiān)測期間，采用經(jīng)校準(zhǔn)的SpaceLabs90207ABPM監(jiān)測儀于07:00~23:00期間，每隔20分鐘、夜間每隔30分鐘自動測量所有患者的SBP和DBP。由于包括平均BP值在內(nèi)的ABP特征的精確計算以及杓型高血壓分類在很大程度上均取決于ABPM的持續(xù)時間，因此，與最常用的連續(xù)監(jiān)測24小時相比，研究采用連續(xù)48小時監(jiān)測以改善結(jié)果的可重復(fù)性。在連續(xù)兩天進行ABPM監(jiān)測期間，受試者需在堅持自己日?；顒幼钚〕潭仁芟薜那疤嵯拢S持類似的作息表，并避免在白天午睡。按照現(xiàn)有推薦，在連續(xù)兩天監(jiān)測期間，若測量值缺失達(dá)到或超過30%、超過連續(xù)兩小時的數(shù)據(jù)缺失、監(jiān)測期間患者作息不規(guī)律亦或夜間睡眠時間不足6小時或超過12小時，則監(jiān)測所得的BP數(shù)據(jù)不能用于分析，應(yīng)選擇在同一周重復(fù)行ABPM監(jiān)測。

　　所有受試者均在慣用手腕上佩戴actigraph體動記錄儀，以便在為期48小時的ABPM監(jiān)測期間每隔1分鐘記錄一次體力活動水平。采用專用軟件對actigraph體動記錄儀的數(shù)據(jù)進行分析，以核實受試者白天有無午睡，并精確確定日間清醒及夜間睡眠的起止時間，從而準(zhǔn)確獲得相應(yīng)的ABP均值。

　　在實施48小時ABPM監(jiān)測的同一周，于空腹過夜后的早8:00~9:00門診抽取受試者的肘靜脈血；于ABPM監(jiān)測的首個24小時收集患者尿液。采用醫(yī)院實驗室的常規(guī)自動分析技術(shù)對患者的血樣及尿樣進行分析。在開始每個為期48小時的ABPM監(jiān)測前，由同一觀察者在患者坐位至少休息10分鐘后采用經(jīng)驗證的自動示波裝置連續(xù)六次測量，以獲得診室血壓數(shù)據(jù)。

　　隨訪隨訪期間，每年對受試者進行上述評估（包括傳統(tǒng)的日間診室BP測量、48小時ABPM/手腕活動度監(jiān)測及血尿分析）。若醫(yī)生改變治療方案以改善ABP控制時，上述評估頻率應(yīng)更頻繁，需要在改變方案后3個月進行評估。觀察者對高血壓患者的治療方案處于盲態(tài)，且不參與臨床評估、ABP測量以及評估新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險及其他研究結(jié)局變量的統(tǒng)計分析。至少于每年及最后一次ABPM監(jiān)測的那年審查所有受試者的完整臨床病歷（包括隨訪期間所有定期進行的化驗檢查）。

　　統(tǒng)計方法按照傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)對ABPM譜進行編輯，以校正測量誤差及離群值，將讀數(shù)>250mmHg或<70mmHg的SBP、>150mmHg或<40mmHg的DBP、>150mmHg或<20mmHg的脈壓（PP即SBP-DBP）自動剔除。根據(jù)通過48小時監(jiān)測所得的所有有效讀數(shù)的平均值計算48小時ABP均值，分別根據(jù)48小時監(jiān)測期間腕部佩戴的體動記錄儀所示的日間活動及夜間睡眠期間所得的所有有效讀數(shù)計算日間及夜間ABP均值。整合48小時ABPM監(jiān)測所得的所有數(shù)據(jù)，根據(jù)公式[（日間ABP均值-夜間ABP均值）/日間ABP均值]×100來計算夜間的相對血壓下降情況（血壓下降指數(shù)），即與日間活動期間平均血壓相比夜間睡眠期間平均BP的降幅百分比（%）。為便于比較，若受試者夜間相對SBP下降≥10%則視為杓型高血壓，否則視為非杓型高血壓。

　　對連續(xù)變量及比例變量分別采用雙側(cè)t檢驗及非參數(shù)χ2檢驗對意向性治療基礎(chǔ)上兩個治療時間組（即所有降壓藥物白天服用組與至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用組）患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特征進行對比分析。采用Cox比例風(fēng)險模型，在校正顯著混雜變量后評估不同治療時間方案及不同類型降壓藥物治療所對應(yīng)的事件發(fā)生的估計HR值。作生存分析時，對新發(fā)糖尿病患者及未新發(fā)糖尿病患者分別隨訪至糖尿病確診及最后一次臨床評估時。采用Kaplan-Meier乘積極限法生成生存曲線，并采用Mantellogrank檢驗進行對比分析。

　　結(jié)果

　　上午及睡前治療組的人口統(tǒng)計學(xué)特征、實驗室指標(biāo)及ABP在2012例受試者中，隨機分配至上午治療組與睡前治療組者分別有1029例和983例，中位隨訪時間分別為5.9年和5.8年?；€時，兩組受試者的代謝綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、貧血、CKD及肥胖的患病率以及所有研究所評價的體格測量指標(biāo)均相當(dāng)，診室BP、平均ABP及非杓型高血壓的患病率也相當(dāng)（表1）。與研究設(shè)計相一致，兩組受試者所應(yīng)用的降壓藥物種類及數(shù)量并無差異（表2）。此外，兩組受試者中，接受他汀治療、小劑量阿司匹林（100mg/d）治療者的比例也相似（16.2%vs.15.3%，P=0.551和10.5%vs.11.4%，P=0.519）。

　　最后一次評估時的數(shù)據(jù)顯示，與上午治療組相比，睡前治療組患者夜間SBP/DBP均值下降更顯著（P<0.001）；夜間SBP/DBP相對降幅更大，非杓型血壓患者的比例更低（32%vs.52%，P<0.001）；ABP尤其是夜間睡眠期間ABP得到適當(dāng)控制的患者比例更高（P<0.001）（表2）。但是，兩組患者中不良事件的發(fā)生率并無差異（6.3%vs.6.0%，P=0.569）。鑒于隨訪期間研究者對受試患者的控制較為嚴(yán)格，定期進行ABPM，因此，最后一次評估時上午治療組與睡前治療組僅分別有2例和3例患者出現(xiàn)現(xiàn)有ABPM診斷標(biāo)準(zhǔn)所示的夜間低血壓，但這些患者均未新發(fā)糖尿病。

　　不同高血壓治療時間方案所對應(yīng)的新發(fā)糖尿病風(fēng)險中位隨訪5.9年間（1.0~8.9年），共計171例患者罹患2型糖尿病。與上午治療組相比，睡前治療組新發(fā)糖尿病發(fā)生率更低（4.8%vs.12.1%，P<0.001）。校正與不校正表1所有變量中的顯著影響因素（如空腹血糖、腰圍、夜間BP均值、杓型分類及CKD）時，與上午治療組相比，睡前治療組新發(fā)糖尿病的HR均更低（非校正后HR=0.41，校正后HR=0.43）。此外，獨立于高血壓治療時間外，空腹血糖每增加1mmol/L、腰圍每增大1cm、夜間BP每增加5mmHg、非杓型高血壓及伴有CKD所對應(yīng)的新發(fā)糖尿病HR值分別為3.11（95%CI：2.43~3.98，P<0.001）、1.03（95%CI：1.02~1.04，P<0.001）、1.12（95%CI：1.06~1.17，P<0.001）、1.45（95%CI：1.03~2.05，P=0.027）和1.41（95%CI：1.02~1.95，P=0.039）。圖2顯示的是兩個不同治療時間組患者的Kaplan–Meier生存曲線，結(jié)果可見，不同治療時間組患者的新發(fā)糖尿病無事件生存率存在顯著差異（logrank值為28.0，P<0.001）。不同降壓藥物種類及治療時間方案所對應(yīng)的新發(fā)糖尿病風(fēng)險圖3a顯示白天上午治療時應(yīng)用不同種類降壓藥物所對應(yīng)的新發(fā)糖尿病校正后HR。每一類患者包含了白天服用該類降壓藥物的所有患者，既包括單藥治療者也包括與其他降壓藥聯(lián)合治療者。由于與其他降壓藥物相比服用ARB的患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險最低，因此，將其作為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白天上午服用時，各種降壓藥物的校正后新發(fā)糖尿病HR完全相當(dāng)。

　　圖3b顯示睡前治療時應(yīng)用不同種類降壓藥物所對應(yīng)的新發(fā)糖尿病校正后HR。每一類患者包含了所有睡前應(yīng)用該種類降壓藥物全天劑量的患者，既包括單藥治療者，也包括與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用者（聯(lián)合應(yīng)用的降壓藥可睡前服用全天劑量，也可白天服用）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與其他種類降壓藥物相比，睡前應(yīng)用ARB、ACEI類藥物及β受體阻滯劑的患者新發(fā)糖尿病HR會更低（圖3b）。

　　此外，研究者進一步探討和比較了各種類降壓藥物不同治療時間應(yīng)用時對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響。圖4顯示與白天服用相比，各種類降壓藥物睡前服用所對應(yīng)的新發(fā)糖尿病HR值。研究者對白天服用各特定種類降壓藥物（包括單藥治療或與其他降壓藥一起聯(lián)合白天服用者）與睡前服用同類藥物的患者進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與白天服用相比，睡前服用ARB類藥物、ACEI類藥物及β受體阻滯劑均可更顯著地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險[（HR分別為0.39（95%CI：0.22~0.69，P<0.001）、0.31（95%CI：0.12~0.79，P=0.015）和0.35（95%CI：0.14~0.85，P=0.021）]；就其他三種降壓藥（即CCB類藥物、α受體阻斷劑及利尿劑）而言，與白天服用相比，睡前服用則并不能降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險（圖4）。

　　討論

　　MAPEC研究是迄今為止評估“與白天服用的常規(guī)治療相比，將至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用能否更好地改善血壓控制，并降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險”的首項前瞻性研究。其結(jié)果顯示，與白天治療組相比，夜間治療組患者的ABP控制效果更好。白天治療與夜間治療對ABP控制的主要差異在于，與白天治療相比，夜間治療可更顯著地降低夜間BP均值，且可在不影響降壓藥物白天降壓療效的前提下增加夜間BP降幅。此外，研究發(fā)現(xiàn)，夜間BP控制效果存在治療時間依賴性的降壓藥物可顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。實際上，MAPEC研究中隨訪期間，夜間BP均值的進行性降低是新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低的最顯著預(yù)測因素，且其預(yù)測作用獨立于其他可增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險的因素（如老齡、腰圍較大、空腹血糖增高及CKD）之外。

　　與既往一系列相關(guān)前瞻性對照試驗一樣，該項研究發(fā)現(xiàn)，睡前降壓治療是成功實現(xiàn)夜間BP降低及控制目標(biāo)的最具成本效益和最簡單的策略。從該項研究可見，與所有降壓藥物均白天服用相比，至少有一種降壓藥物全天劑量睡前服用可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險顯著降低57%。這提示，針對潛在的生物機制實施靶向治療可能有助于更好地實現(xiàn)降壓治療達(dá)標(biāo)。該研究所報告的總新發(fā)糖尿病事件率介于既往開展的HOPE研究及DREAM研究所示的事件率之間。但是，與該研究相比，上述兩項研究的隨訪時間相對較短，且DREAM研究入選的是新發(fā)糖尿病風(fēng)險更高的糖耐量受損患者。因此，該研究的結(jié)果可能更具指導(dǎo)意義。

　　該項研究對服用每種降壓藥物的患者均進行獨立的隨機分組，采用具有高度可重復(fù)性的48小時ABPM結(jié)果，并至少每年一次對患者進行系統(tǒng)的定期評估來指導(dǎo)治療方案的變化，對不同種類降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響進行前瞻性的對比觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)考慮治療時間時，各種降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響會存在顯著差異。具體來說，白天服用時，研究所觀察的六種降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響相當(dāng)（圖3a）；但睡前服用時，與其他種類的降壓藥物相比，ARB類藥物、ACEI類藥物及β受體阻滯劑可更顯著地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。需要強調(diào)的是，該研究中應(yīng)用最多的β受體阻滯劑是第三代長效β受體阻滯劑類藥物奈必洛爾，其可通過激活L精氨酸/一氧化氮途徑內(nèi)皮依賴性地誘導(dǎo)血管舒張，顯著降低糖尿病患者的血糖及血脂，還可調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)。因此，該研究的結(jié)果可能并不一定適用于所有β受體阻滯劑。未來，有必要對其他β受體阻滯劑作進一步研究。此外，研究提示，睡前阻斷RAAS可顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。結(jié)合該研究結(jié)果以及夜間睡眠期間RAAS會被激活的事實，與白天服用相比，睡前服用RAAS抑制劑或阻斷劑降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險的作用可能與其阻斷RAAS并改善糖耐量及胰島素?fù)p傷有關(guān)。

　　該項研究存在一定的局限性。第一，MAPEC研究為單中心研究，故可用于評估不同治療時間下不同降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險潛在預(yù)測價值的樣本量有限。第二，該研究所報告的結(jié)果仍有待于在其他種族人群中作進一步驗證。第三，研究所采用的PROBE設(shè)計也是一個重要缺陷，因為采用ABPM評估短期療效的臨床試驗也常應(yīng)用這種設(shè)計方法，但PROBE設(shè)計畢竟是專門用于評估長期結(jié)局的臨床試驗的一種設(shè)計方法。當(dāng)然，MAPEC研究也有其獨特的優(yōu)勢。第一，其首次采用ABPM及體動記錄儀對受試者進行至少每年一次的系統(tǒng)性定期多變量評估，隨訪時間長達(dá)5.9年。第二，完全根據(jù)ABP測量值定義高血壓，并作為入選標(biāo)準(zhǔn)。第三，隨訪期間根據(jù)ABP而非日間診室血壓調(diào)整治療方案以改善血壓控制。第四，根據(jù)個人的作息情況及RAAS活性的24小時變化及BP模式，將患者隨機分為所有降壓藥物均白天服用組與至少有一種降壓藥物全天劑量睡前服用組。

　　該項前瞻性研究表明，在不合并糖尿病的高血壓患者中，與所有降壓藥物均白天服用相比，至少一種降壓藥物采用全天劑量睡前服用可更顯著地改善夜間ABP控制，并可預(yù)防新發(fā)糖尿病的發(fā)生。此外，睡前治療與上午治療方案的安全性相似。這與既往研究結(jié)果（與上午治療相比，睡前治療可更顯著的降低ABP，且不增加不良反應(yīng)）相一致。另外，與其他種類的降壓藥物相比，睡前應(yīng)用ACEI類藥物或ARB類藥物可通過減少血管緊張素II的生成或阻斷其受體抑制RAAS，更顯著地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。未來，有必要進一步開展前瞻性研究，以驗證睡前降壓治療可否降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險，且在開展上述研究時，應(yīng)像MAPEC研究及目前正在進行的多中心Hygia研究一樣在隨訪期間定期（每年或更頻繁）進行ABPM監(jiān)測。