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CDS2016精彩回顧 | 精準醫(yī)學(xué)與糖尿病

摘要:目前對于T2DM診斷及分類仍主要依據(jù)空腹血糖、餐后血糖、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及胰島β細胞功能等指標,分型模式過于粗放,不夠精準,究其原因之一在于T2DM缺乏相應(yīng)的分子分型技術(shù),病因診斷不夠精確。

  2型糖尿病(T2DM)是一種病因復(fù)雜、以血糖升高為特征的代謝性疾病。目前我國約有超過1億成人患病,但已被臨床診斷的僅占40%,血糖控制達標率僅為47%,長期高血糖會引起多組織臟器損傷,導(dǎo)致卒中、失明、心肌梗死、腎衰、截肢等嚴重后果。受累人數(shù)多,早期防控難,診療效果不佳,長期嚴重危害是我國T2DM防治面臨的主要問題。

  目前對于T2DM診斷及分類仍主要依據(jù)空腹血糖、餐后血糖、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及胰島β細胞功能等指標,分型模式過于粗放,不夠精準,究其原因之一在于T2DM缺乏相應(yīng)的分子分型技術(shù),病因診斷不夠精確,因此極大地阻礙了糖尿病的早期防控和精準診療。

  我們針對中國人T2DM的特點開展了系列遺傳學(xué)研究,前期驗證研究發(fā)現(xiàn)影響歐裔人群T2DM發(fā)生的易感基因,僅30%在中國人群中具有效應(yīng),隨后我們通過全基因組家系連鎖分析及全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)研究,發(fā)現(xiàn)了PAX4等10個中國及東亞人群T2DM新易感基因,可增加疾病發(fā)生風(fēng)險達8%~17%。但以上研究均基于橫斷面人群,所發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)位點是否能用于預(yù)測疾病的發(fā)生發(fā)展尚未可知,由此我們基于前期的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn),構(gòu)建了由41個與中國人T2DM發(fā)生相關(guān)的易感位點組成的遺傳模型,并在9年隨訪隊列研究中評估該模型對于T2DM的預(yù)測效應(yīng),結(jié)果表明,隨著遺傳風(fēng)險的增加,T2DM發(fā)生風(fēng)險顯著增加,胰島β細胞代償功能顯著下降。該模型以中國人群遺傳數(shù)據(jù)為基石,經(jīng)橫斷面人群及前瞻隊列的驗證和評估,可為T2DM的早期預(yù)警防控提供依據(jù)。

  此外,針對T2DM患者治療后血糖控制不佳的問題,課題組建立了新診斷T2DM患者使用單個降糖藥物治療并隨訪的隊列,并開展藥物基因組學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)了PAX4等系列影響瑞格列奈及羅格列酮降糖療效的遺傳標記,并構(gòu)建了可用于預(yù)測瑞格列奈(由25個遺傳位點組成)及羅格列酮(由27個遺傳位點組成)降糖療效的遺傳模型。結(jié)果表明,隨著納入模型的有效等位基因數(shù)目的增加,藥物治療后空腹血糖、2h血糖及糖化血紅蛋白顯著下降,同時治療有效率顯著上升。該模型可以為不同患者的個體化治療提供精準醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

  在未來的研究中,我們還將以遺傳學(xué)數(shù)據(jù)為基石,通過整合蛋白質(zhì)組、代謝組等組學(xué)大數(shù)據(jù),全方位深層次地解析T2DM病理生理學(xué)機制;通過多維組學(xué)信息創(chuàng)建T2DM分子分型框架,構(gòu)建疾病早期預(yù)警及個體化治療的模型,繼續(xù)推動T2DM精準醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

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