2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能進(jìn)行性減退為特征，其中胰島細(xì)胞分泌功能減退和胰島細(xì)胞數(shù)量減少對(duì)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展起至關(guān)重要的作用。

　　糖尿病發(fā)病前血漿胰島素和葡萄糖的變化可以描繪為三個(gè)階段：

　　第一階段，葡萄糖水平正常，原因是高胰島素血癥代償了肌肉、肝臟及其他組織的胰島素抵抗，即外周組織利用胰島素受阻但β細(xì)胞可代償性分泌胰島素，故糖耐量正常；

　　第二階段，胰島素水平有某些程度的降低，但總的說來較體重正常的非糖尿病個(gè)體仍然較高。這一階段的β細(xì)胞分泌胰島素不足，故增加肌肉中葡萄糖的利用和限制肝糖輸出的能力不足，其結(jié)果是餐后血糖增高，胰島素第一相分泌缺失，即糖耐量受損；

　　第三階段，血漿胰島素水平進(jìn)一步降低，血糖在進(jìn)食和饑餓狀態(tài)下顯著升高，此時(shí)β細(xì)胞分泌胰島素失代償，甚至出現(xiàn)β細(xì)胞凋亡，最終發(fā)展為糖尿病。

　　這種疾病主要由于長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)過剩和一定的遺傳易感性等因素共同作用最終導(dǎo)致了胰島素信號(hào)通路的削弱，即胰島素抵抗，同時(shí)伴有胰島素分泌的相對(duì)不足。已有臨床研究顯示患者在明確診斷時(shí)，其胰島功能就己減低約為正常的50%,并且隨著病程的發(fā)展胰島細(xì)胞的胰島素合成和分泌能力將逐漸喪失，而胰島素分泌功能的衰退是導(dǎo)致患者最終表現(xiàn)為空腹血糖異常增高的主要原因之一。

　　正常生理狀態(tài)下，由食物或激素刺激的胰島素分泌都是一個(gè)雙相分泌的過程。其區(qū)別主要是前者一般是由葡萄糖、游離脂肪酸、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激,后者是由其他胃腸激素如胰高血糖素樣肽-1等刺激作用產(chǎn)生的。其中葡萄糖是胰島素分泌的主要生理刺激劑，其他的刺激因子在胰島素分泌過程中均起到一定的促分泌協(xié)同作用。正常人在靜脈葡萄糖負(fù)荷后,血清胰島素呈顯著的雙時(shí)相分泌,即在糖負(fù)荷1-3min后,血清胰島素水平立即升高（第一相分泌）,在高峰后的6-10min降至基線水平,然后再次逐漸升高即第二相分泌。但在口服葡萄糖或食物時(shí),胰島素的第一相分泌較靜脈葡萄糖注射后的胰島素峰值出現(xiàn)的稍慢且緩,因此也稱為早期胰島素分泌。其中早期的胰島素分泌對(duì)維持糖耐量正常、控制餐后血糖升高具有更為重要的作用。

　　目前己經(jīng)得到公認(rèn)的葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucosestimulatedinsulinsecration，GSIS）機(jī)制如下：

　　血液中的葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2將其轉(zhuǎn)運(yùn)到β細(xì)胞內(nèi)，在胞漿葡萄糖激酶及糖酵解相關(guān)酶系的作用下生成丙酮酸后，最終以乙酸輔酶A的形式進(jìn)入線粒體中,經(jīng)三梭酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP。胞漿ATP/ADP比值的增加可引起β細(xì)胞膜上ATP敏感鉀通道的關(guān)閉，β細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致電壓門控L型鈣通道被激活，胞外Ca2+內(nèi)流，胞漿Ca2+升高后，誘導(dǎo)胰島素貯存顆粒的動(dòng)員、融合及胞吐釋放胰島素。其中鉀離子通道依賴性機(jī)制，是此過程的主要信號(hào)感受點(diǎn)。血糖升高引起的一相胰島素分泌發(fā)生在刺激后的10分鐘內(nèi)，主要通過鉀離子通道的關(guān)閉而實(shí)現(xiàn)的。而二相和后期持續(xù)的胰島素分泌過程中，葡萄糖及其他刺激物激活的第二信使刺激其他放大信號(hào)因子的作用則更為重要。

　　β細(xì)胞損傷的主要病理機(jī)制包括糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、miRNA及細(xì)胞去分化等。一方面，長(zhǎng)期高糖水平通過PDX-1抑制β細(xì)胞的胰島素合成，并能通過調(diào)控凋亡因子影響β細(xì)胞的生長(zhǎng)。另一方面，脂毒性、炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激形成網(wǎng)絡(luò)，相互作用，加劇β細(xì)胞損傷，主要通過JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-ATF6、IRE1通路等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來抑制胰島素基因的表達(dá)。并且，研究發(fā)現(xiàn)miR-29、miR-375等可以通過影響炎癥因子來參與誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡。另外，去分化可能是β細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制，通過胰島素強(qiáng)化治療糾正高血糖狀態(tài)后，去分化的β細(xì)胞可再次分化為成熟的β細(xì)胞。

　　目前T2DM發(fā)病的確切病理生理機(jī)制仍不清楚，但人們己經(jīng)逐漸認(rèn)識(shí)到胰島細(xì)胞功能衰退和凋亡成為2型糖尿病的中心環(huán)節(jié)，它也決定了胰島素抵抗患者向2型糖尿病的發(fā)展和轉(zhuǎn)化。隨著科技的進(jìn)步，多種研究技術(shù)、設(shè)備以及實(shí)驗(yàn)手段的日新月異，對(duì)影響胰島細(xì)胞功能相關(guān)因素的研究逐步拓展和深入，也不斷為2型糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制提供新線索。