胰島素抵抗在2型糖尿病中的發(fā)病機制及改善方法

2016-11-04 來源：糖尿病好醫(yī)生標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇和炎性因子（如CRP、TNF-α和IL-6等）的水平、改善血管內(nèi)皮功能障礙并提機體對高胰島素的敏感性。

　　胰島素抵抗（insulinresistance，IR）又稱胰島素敏感性下降，通常指胰島素介導的葡萄糖利用率降低。IR是糖尿病的主要發(fā)病機制之一，并伴隨著糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過程，其在肥胖、高血壓和血脂異常等多種代謝疾病中亦可存在。IR發(fā)生的部位主要是外周組織（肌肉、脂肪）和肝臟，在前者可表現(xiàn)為胰島素促進骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖并加以利用或儲存的能力減弱，在后者則表現(xiàn)為胰島素抑制肝糖輸出的能力下降。流行病學研究表明，人群中約有25%的個體患有IR，而2型糖尿病（T2DM）患者中IR患病率超過80%。多年來，諸多學者圍繞IR的發(fā)生原因、發(fā)病機制、臨床特點、診斷方法和治療策略開展了多層面、多方位的研究，以揭示其與糖尿病的關(guān)系，并已從中發(fā)現(xiàn)了更多、更為有效的治療靶點，為日趨增多的糖尿病患者帶來福音。

　　中心性肥胖與IR

　　肥胖和T2DM的關(guān)系十分密切，流行病學研究表明肥胖是T2DM的獨立危險因素，兩者存在一個共同的病理生理基礎(chǔ)，即IR。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展的加速及生活方式的變化，中國人超重、肥胖的患病率顯著增加，上海20歲以上自然人群中約1/3為超重，與肥胖相關(guān)的代謝疾病的患病率也顯著增加達10%。上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院采用磁共振成像（MRI）測定690名中國人腹內(nèi)脂肪，結(jié)果顯示，在BMI≥30kg/m2的成年人群中，86%已有內(nèi)臟型肥胖（內(nèi)臟脂肪面積≥2500px2），在BMI為25～30kg/m2的人群中，53%有內(nèi)臟型肥胖，在BMI為18.5～25kg/m2的正常人群中，14%為內(nèi)臟型肥胖。中國人內(nèi)臟脂肪面積達1500px2時，20%的人伴有糖尿病、30%的人伴有高血壓、50%的人可出現(xiàn)血脂異常，內(nèi)臟脂肪面積達2000px2時，代謝綜合征的伴發(fā)率已達20%，提示中心性肥胖與常見代謝病發(fā)病有密切聯(lián)系。采用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)測定胰島素敏感性時發(fā)現(xiàn)，較之非肥胖者，肥胖者胰島素敏感性下降50%，而內(nèi)臟脂肪增加是影響機體胰島素敏感性主要因素之一。中心性肥胖是導致IR發(fā)生的重要原因之一，其發(fā)生機制主要由于腹腔內(nèi)脂肪聚積，使體內(nèi)脂蛋白脂酶活性增強，脂肪分解增多，產(chǎn)生大量游離脂肪酸。游離脂肪酸進入肝臟后，導致肝糖輸出增加，同時肝糖利用被抑制，形成中央型IR。此外，體循環(huán)中游離脂肪酸增加，可通過Randle葡萄糖-脂肪酸循環(huán)，抑制肌肉脂肪組織對葡萄糖的利用，產(chǎn)生周圍型IR。

　　改善IR的方法

　　改善IR的方法主要包括減輕體重和藥物干預。

　　一、減輕體重

　　減輕體重是改善IR的重要途徑。通過減少熱量攝入、增加能量消耗，從而減輕體重。飲食控制的患者在體重減輕之前即可明顯改善IR，臨床上常表現(xiàn)為血糖控制良好或外源性胰島素用量明顯減少等。此外，運動可增加胰島素敏感性，并增強脂肪酸氧化作用。Kishimoto等在非肥胖的日本T2DM患者中進行短期、低強度體育鍛煉并配合醫(yī)院飲食，發(fā)現(xiàn)IR得到了改善，且血漿三酰甘油（TG）和血糖水平也下降。

　　二、藥物干預

　　1.二甲雙胍：二甲雙胍主要通過促進周圍組織胰島素與胰島素受體結(jié)合，加強葡萄糖氧化磷酸化，提高酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促進GLUT-4的表達，在受體水平提高外周和肝臟胰島素敏感性，從而改善IR。此外服用二甲雙胍通常伴有體重下降，亦有利于IR的逆轉(zhuǎn)。

　　2.噻唑烷二酮類(TZDs)藥物：TZDs是PPARγ的選擇性激動劑，與維甲酸類受體X(RXR)、PPARγ等藥物結(jié)合后，釋放出阻遏物并結(jié)合到靶基因啟動子上的PPARγ反應(yīng)元件(PPRE)，從而使靶基因活化，調(diào)控與胰島素信號通路、糖脂代謝有關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。TZDs藥物通過丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/蛋白激酶B(Akt/PKB)途徑增強PI3K的活性，促進GLUT-4向細胞膜轉(zhuǎn)位，增加脂肪、肌肉組織對葡萄糖的攝取，改善周圍型IR；刺激肝臟糖原合成，抑制糖異生，增強肝臟組織對胰島素的敏感性，減輕中央型（肝臟）IR。TZDs藥物可促進脂肪細胞分化，降低血脂水平，達到改善IR的目的。此外，此類藥物尚可改善體脂分布，使腹內(nèi)脂肪減少，從而減輕了代謝異常及脂肪細胞因子對胰島素敏感性的影響。

　　3.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）：主要作用于RAS途徑，能降低血壓、改善內(nèi)皮細胞功能和降低循環(huán)中炎性因子的水平。ACEI和ARB均可在IRS-1和PI3K水平上阻斷血管緊張素Ⅱ受體信號系統(tǒng)和胰島素受體信號系統(tǒng)交互作用，從而提高血漿脂聯(lián)素的水平和胰島素的敏感性。此外，ACEI和ARB還可增強PPARγ的活性、增加胰島素刺激的葡萄糖的輸出和利用及促進脂肪細胞分化。這提示在糖尿病伴高血壓的患者中，選用這2類藥物具有改善胰島素敏感性的潛在作用，對血糖控制更為有利。

　　此外，他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇和炎性因子（如CRP、TNF-α和IL-6等）的水平、改善血管內(nèi)皮功能障礙并提機體對高胰島素的敏感性。

　　盡管人們已從多個層面揭示了IR與糖尿病千絲萬縷的相關(guān)性，但對其在疾病中的病理生理意義的了解仍然粗淺，還有待于更多研究者參與更多細致和深入的工作。

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