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小腫瘤如何生長(zhǎng)為大腫瘤?

摘要:腫瘤血管新生是一個(gè)復(fù)雜的過程,在很大程度上受血管生成誘導(dǎo)因子和血管生成抑制因子的調(diào)控。而誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤能生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的前提之一。

VEGF分類與腫瘤的關(guān)系

任何組織的生長(zhǎng)都離不開血管提供營(yíng)養(yǎng),腫瘤組織亦不例外。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)及其轉(zhuǎn)移不僅依靠腫瘤細(xì)胞自身的生物學(xué)增殖特性,更依賴于從宿主環(huán)境中汲取營(yíng)養(yǎng)。血管是生成腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的必由之路,與實(shí)體瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移具有密切的關(guān)系。

腫瘤早期的生長(zhǎng)是通過被動(dòng)擴(kuò)散的形式汲取營(yíng)養(yǎng)的,但是當(dāng)小腫瘤長(zhǎng)大以后(大概1mm~2mm左右,達(dá)到107個(gè)細(xì)胞),就必須依靠自家血管提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),還要排除代謝廢物。所以,血管是腫瘤生長(zhǎng)必須依賴的,以后的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移也要依靠新生血管來實(shí)現(xiàn),血管是小腫瘤長(zhǎng)大的前提。

腫瘤血管新生是一個(gè)復(fù)雜的過程,在很大程度上受血管生成誘導(dǎo)因子和血管生成抑制因子的調(diào)控。而誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤能生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的前提之一。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor)是目前公認(rèn)的腫瘤血管生成的最重要的因子,在多種實(shí)體瘤中均存在過高表達(dá)。其在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,水解基底膜,促進(jìn)細(xì)胞遷移和血管構(gòu)建的調(diào)控中起較為明顯的作用。

VEGF通過與選擇性表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合促進(jìn)誘導(dǎo)腫瘤的血管生成,這其中VEGFR2是VEGF的主要功能受體,在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中起到重要的作用。

而VEGF與其他生長(zhǎng)因子又有不同,它的高親和力受體主要局限于內(nèi)皮細(xì)胞,這決定它與腫瘤血管生成有密切關(guān)系。這個(gè)因子的上調(diào)或者表達(dá)過度往往與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)活躍密度有關(guān),并且與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。

1992年,首次描述了人體內(nèi)細(xì)胞VEGF因子以及兩個(gè)跨膜受體:VEGFR1(又名FLT1)和VEGFR2(亦稱KDR和Flk1,在人體中稱為KDR,小鼠中成為Flk-1)。后來又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)高度同源的RTK(酪氨酸激酶受體)——VEGFR3(又名Flt4)。VEGFR3是第一個(gè)被驗(yàn)證的淋巴管生成標(biāo)志物,與VEGF-C結(jié)合后可促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增值、抑制其凋亡,從而促進(jìn)淋巴管的新生。

最新研究認(rèn)為,神經(jīng)纖毛蛋白2(NRP2)作為VEGF-C的共受體,也參與誘導(dǎo)淋巴管新生的過程。VEGF-A與VEGFR2在內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化和自身磷酸化,激活多個(gè)下游信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖,絲狀偽足的延伸、趨化和細(xì)胞外基質(zhì)降解。

VEGF有三種跨膜受體VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR和Flk1)、VEGFR-3(Flk-4)。所有受體在細(xì)胞外擁有7個(gè)類似免疫球蛋白的區(qū)域以及在細(xì)胞內(nèi)一個(gè)絡(luò)氨酸激酶區(qū)域。

VEGFR-1主要表達(dá)在造血干細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上。

VEGFR-2主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞也表達(dá)在這兩種受體。

VEGFR-3主要表達(dá)在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。

VEGF亞型對(duì)于三種受體有不同的親和力,VEGF-A主要刺激VEGFR-1和VEGFR-2;VEGFR-B和PIGF只結(jié)合在VEFGR-1上,VEGF-C和VEGF-D只結(jié)合在VEGFR-3上。

1971年,F(xiàn)olkman提出抗血管生成作為腫瘤治療的新策略,從此腫瘤血管就成為腫瘤治療的新靶點(diǎn),稱為分子靶向治療。腫瘤組織由于血管紊亂,所以越是里面的腫瘤細(xì)胞,血管供應(yīng)不上氧氣,就會(huì)造成缺氧的現(xiàn)象。這樣就更加導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放因子誘導(dǎo)新的血管生成,如此惡性循環(huán)。而腫瘤血管的生成不僅僅是給腫瘤組織提供氧氣或是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),它還是腫瘤播散和轉(zhuǎn)移的溫床。

拮抗血管生成的藥物我們有貝伐單抗(Bevacizumab),它在2004年2月26日獲得美國(guó)藥監(jiān)局(FDA)的批準(zhǔn),是美國(guó)第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的拮抗腫瘤血管生成的藥物,在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中聯(lián)合化療藥物提高中位生存時(shí)間。而后,拮抗血管生成的受體絡(luò)氨酸激酶抑制藥物舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)也出現(xiàn)了,可以用于腎癌、胃腸道等腫瘤的治療。

【名詞解釋】

腫瘤浸潤(rùn):浸潤(rùn)是指惡性腫瘤細(xì)胞在質(zhì)和量方面異常地分布于組織間隙的現(xiàn)象。是腫瘤細(xì)胞粘連、酶降解、移動(dòng)、基質(zhì)內(nèi)增殖等一系列過程的表現(xiàn)。

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