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明星藥卡博替尼（XL184）在肺癌的臨床應(yīng)用匯總

摘要：卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達(dá)到44%，緩解期與其他靶向藥相當(dāng)，雖不及ALK抑制的療效，但優(yōu)于BRAF抑制劑。多數(shù)患者因不良反應(yīng)較重而減量至60mg/日，甚至20mg/日，小劑量治療也顯示出較好的療效。

 　　卡博替尼（Cabozantinib，COMETRIQ，XL184）于2012在美國初次被批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌。卡博替尼在前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌和肝癌等腫瘤中也顯示出一定的療效。

 
　　國際多中心隨機雙肓研究EXAM，卡博替尼VS安慰劑治療甲狀腺髓樣癌330例，主要終點是PFS，次要終點是ORR和OS.
 
　　卡博替尼也被NCCN指南推薦用于RET重排的非小細(xì)胞肺癌患者。RET重排在所有NSCLC中的發(fā)生率為1%-2%，在排除了EGFR突變、K-ras突變和ALK重排的人群中，RET重排發(fā)生率就會明顯升高。
 
　　卡博替尼抑制RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，F(xiàn)LT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性，這些酪氨酸激酶受體涉及了腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、血管生成和微環(huán)境維持等。
 
　　卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達(dá)到44%，緩解期與其他靶向藥相當(dāng)，雖不及ALK抑制的療效，但優(yōu)于BRAF抑制劑。多數(shù)患者因不良反應(yīng)較重而減量至60mg/日，甚至20mg/日，小劑量治療也顯示出較好的療效。
 
　　在2014年ASCO年會上，加利福尼亞杜阿爾特肺癌和胸部腫瘤項目副教授和主任KarenL.Reckamp醫(yī)生公布的一項II期試驗的結(jié)果顯示：EGFR陽性的NSCLC經(jīng)厄洛替尼治療后進(jìn)展者,厄洛替尼+卡博替尼聯(lián)合治療,疾病控制率高達(dá)67.6%(25/37)，使85%的患者腫瘤的生長速率明顯下降。
 
　　1.卡博替尼用于治療RET融合的非小細(xì)胞肺癌
 
　　1.RET基因簡介
 
　　RET是"rearrangedduringtransfection"的縮略語，它是在向3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)染人淋巴瘤細(xì)胞過程中被發(fā)現(xiàn)的。人類RET基因位于10號染色體（10q11.2），有21個外顯子。RET基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK），當(dāng)生長因子與受體的胞外區(qū)域結(jié)合后就會觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)的鏈?zhǔn)交瘜W(xué)反應(yīng)，引起細(xì)胞的分裂、成熟并發(fā)揮相應(yīng)功能。RET蛋白在幾種神經(jīng)組織（包括腸道和自主神經(jīng)系統(tǒng)）的發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，正常腎臟的發(fā)育和精子產(chǎn)生都需要RET蛋白參與。
 
　　2.RET活化突變的臨床意義
 
　　RET的功能缺失性突變與先天性巨結(jié)腸病有關(guān)，而功能獲得性突變與多種腫瘤，如甲狀腺髓樣癌、多內(nèi)分泌腫瘤類型2A和2B、嗜鉻細(xì)胞瘤以及甲狀旁腺增生等的發(fā)生有關(guān)。染色體重排造成RET蛋白的C末端與另一蛋白N末端相聯(lián)，導(dǎo)致MET激酶的本構(gòu)激活。這些突變與乳頭狀甲狀腺癌（PTC）有關(guān)，產(chǎn)生的整合癌蛋白被稱為RET/PTE蛋白。
 
　　3.NSCLC患者的RET重排
 
　　肺癌的RET重排也同樣引起該基因的活化，也同時開辟了的肺癌分子靶向治療的新途徑。實驗室研究發(fā)現(xiàn)RET抑制劑凡德他尼（vandetanib），卡博替尼（cabozantinib）和帕納替尼（ponatinib）可以用于治療那些有RET重排的腫瘤，目前這方面的臨床試驗正在進(jìn)行中。參與RET基因重排的配對基因有KIF5B,TRIM33,CCDC6和NCOA4，占肺腺的1%左右。RET突變者多是年輕人，多數(shù)并不抽煙。RET重排與其他已發(fā)現(xiàn)的癌基因（如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等）突變或重排不同時發(fā)生。
 
　　4.卡博替尼治療RET重排的NSCLC
 
　　2.卡博替尼治療MET突變使用克唑替尼耐藥后的肺癌患者
       (參考文獻(xiàn))
 1.HeistRS,SequistLV,BorgerD,etal.AcquiredresistancetocrizotinibinNSCLCwithMETexon14skipping.JThoracOncol.2016;11:1242–1245.
 2.ActivityofCabozantinibinMETExon14–PositiveNSCLCwithBrainMetastases。
 
　　MET14突變是肺癌明確的致病驅(qū)動基因之一，針對此推薦使用藥物是克唑替尼，也被稱為I型MET抑制劑。但卡博替尼也可以覆蓋MET靶點，且研究表明，I型MET抑制劑在治療此類型患者時也可以發(fā)生二次繼發(fā)突變而產(chǎn)生耐藥如METD1228及Y1230突變。針對繼發(fā)突變II型MET抑制劑卡博替尼就可以很好的抑制。
 
　　一例65歲男性，肺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)，腦部轉(zhuǎn)移病灶放療后，基因檢測發(fā)現(xiàn)MET14突變，采用克唑替尼治療，顱外病灶控制，但顱內(nèi)病灶進(jìn)展，且肝酶升高。更換卡博替尼治療后，顱內(nèi)顱外病灶均顯著縮小，且轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)。治療比較成功。
 
　　3.卡博替尼治療ROS1融合使用克唑替尼耐藥后的肺癌患者
 　　(參考文獻(xiàn))
 　　3.ANovelCrizotinib-ResistantSolvent-FrontMutationResponsivetoCabozantinibTherapyinaPatientwithROS1-RearrangedLungCancer
 
　　ROS1作為肺癌常見的驅(qū)動基因，克唑替尼獲批用于此類患者的治療。而卡博替尼也能夠覆蓋ROS1靶點，且在克唑替尼耐藥后，即ROS1發(fā)生繼發(fā)耐藥突變的情況下，如ROS1基因的D2033N突變及G2032R突變，位于ATP結(jié)合區(qū)可以影響藥物療效，而更換卡博替尼后可以很好地逆轉(zhuǎn)耐藥。
 
　　下圖展示的是一位56歲非肺腺癌女性，基因檢測發(fā)現(xiàn)CD74-ROS1，在采用克唑替尼治療后維持26個月后出現(xiàn)廣泛的轉(zhuǎn)移。為了明確原因醫(yī)生進(jìn)行了新的活檢并開展基因檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROS1D2033N(c.6097G>A)繼發(fā)突變。遂更換卡博替尼。4周后腫瘤明顯縮?。ㄒ娪伊袌D）
 
　　4.卡博替尼與TKI聯(lián)合治療EGFR-TKI耐藥后的肺癌患者。
 　?。▍⒖嘉墨I(xiàn)）
 　　4.PhaseIItrialofXL184(cabozantinib)pluserlotinibinpatientswithadvancedEGFR-mutantnon-smallcelllungcancerwithprogressivediseaseonepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortherapy:aCaliforniaCancerConsortiumphaseIItrial(NCI9303).JClinOncol.2014;32:5s
 　　5.KangJ,ChenHJ,WangZ,etal.OsimertinibandcabozantinibcombinatorialtherapyinanEGFR-mutantlungadenocarcinomapatientwithmultipleMETsecondary-sitemutationsafterresistancetocrizotinib.JThoracOncol.2017Nov8.pii:S1556-0864(17)32874-5.
 
　　EGFR是肺癌的主要治療靶點，在T790M及9291還未成形時，卡博替尼就因其多靶點的效用被研究者計劃用于TKI耐藥的患者，也因此發(fā)表了部分研究成果。在一項II期臨床試驗中，卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼治療TKI靶向治療后疾病進(jìn)展的EGFR陽性的晚期NSCLC患者，疾病控制率為DCR67.6%。
 
　　而時至今日，在精準(zhǔn)治療突飛猛進(jìn)的時代，EGFR-TKI耐藥的內(nèi)部原因被進(jìn)一步識別區(qū)分。如T790M、MET擴增、HER2突變等繼發(fā)原因被發(fā)現(xiàn)，在處理耐藥時也更多的對癥精準(zhǔn)下藥。而卡博替尼也主要用于與9291聯(lián)合處理MET擴增導(dǎo)致的耐藥患者，這方面我們曾經(jīng)報道過吳一龍團隊的治療案例，當(dāng)然民間仍然存在很多盲試184聯(lián)合方案的路數(shù)。
 
　　5、卡博替尼治療一例無驅(qū)動突變NSCLC獲良效
 
　　患者婁ZL，男，52歲。3年前確診為：左下中央型肺腺癌，縱隔及左側(cè)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并阻塞性不張、肺炎，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。當(dāng)時檢測EGFR和ALK基因均陰性。給予培美曲賽+鉑類4周期獲部分緩解，培美曲塞單藥維持6周期。
 
　　疾病進(jìn)展，再次穿刺病理診斷：考慮①低分化腺癌，②黏液表皮樣癌。
 
　　二代測序：未檢測到EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、ERBB2、RET基因突變。
 
　　二線化療：“吉西他濱+多西他賽”2周期，疾病進(jìn)展。
 
　　于2016年3月開始口服“卡博替尼”1月余，沒有明顯不適，也沒有腫瘤相關(guān)癥狀。之后在“卡博替尼”基礎(chǔ)上聯(lián)合“厄洛替尼”口服，2016年6月1日復(fù)查CT示病灶較前明顯縮小。
 
　　　本例多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，在8種基因沒有突變、PD-L1不表達(dá)、反復(fù)化療后疾病進(jìn)展情況下，經(jīng)卡博替尼和厄洛替尼治療獲得了良好療效，真是“山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村”。
 
　　卡博替尼（Cabozantinib，COMETRIQ，XL184）于2012在美國初次被批準(zhǔn)用于甲狀腺髓樣癌，在NCCN指南被推薦用于RET重排的NSCLC患者。RET重排在所有NSCLC中的發(fā)生率為1%-2%，卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達(dá)到44%，緩解期與其他靶向藥相當(dāng)。
 
　　在2014年ASCO年會上的一項II期試驗的結(jié)果顯示：EGFR陽性的NSCLC經(jīng)厄洛替尼治療后進(jìn)展者,厄洛替尼+卡博替尼聯(lián)合治療,疾病控制率高達(dá)67.6%(25/37)，使85%的患者腫瘤的生長速率明顯下降。
 
　　在2015年ASCO會議上報道了經(jīng)1、2線化療失敗而且無EGFR突變的晚期NSCLC患者，“卡博替尼”，一個多靶點的靶向藥物，獲得了59%的疾病控制率！
 
　　卡博替尼抑制RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，F(xiàn)LT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性。對于EGFR野生型NSCLC患者，卡博替尼、卡博替尼+厄洛替尼相比厄洛替尼單藥更能改善PFS?？ú┨婺釣榛A(chǔ)的方案對于這一患者群是未來值得研究的方案。
 
　　6.卡博治療對骨轉(zhuǎn)移控制效果好！
　  （參考文獻(xiàn)）
 6.GordonMS,VogelzangNJ,SchoffskiP,etal.Cabozantinib(XL184)hasactivityinbothsofttissueandbone:resultsofaphaseIIrandomizeddiscontinuationtrialinpatientswithadvancedsolidtumors.JClinOncol.2011.(suppl;abstract3010).
 7.ADose-RangingStudyofCabozantinibinMenwithCastration-ResistantProstateCancerandBoneMetastases.
 
　　骨轉(zhuǎn)移是很多腫瘤患者晚期都無法避免出現(xiàn)的疾病轉(zhuǎn)歸，特別是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)70%以上，肺癌的數(shù)據(jù)報導(dǎo)不一，有的高達(dá)85%。而卡博替尼似乎對骨轉(zhuǎn)移療效甚佳。在一項II期籃氏研究中，采用卡博替尼治療多種晚期實體腫瘤。結(jié)果顯示，184對肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率率分別可達(dá)76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。在骨轉(zhuǎn)移中，如果使用唑來膦酸無效或者耐藥后，可以考慮選擇卡博替尼。
 
 
 
 

 

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