Dana-Farber癌癥研究所和麻省理工學(xué)院廣泛研究所的研究已經(jīng)顯示靶向腫瘤細(xì)胞上特征性的“新抗原”的個(gè)體癌癥治療疫苗可刺激黑素瘤患者的有效，安全和高度特異性的免疫抗腫瘤反應(yīng)。

研究人員CatherineJ.Wu說，“Nature”在線發(fā)表的這項(xiàng)研究提供了原理證明，即針對(duì)患者腫瘤定制的個(gè)人疫苗可以產(chǎn)生，并在接種疫苗后對(duì)患者的腫瘤產(chǎn)生高度特異性的反應(yīng)。“她是Dana-Farber，BroadInstitute和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究員。

科學(xué)家說，雖然大多數(shù)治療方法都是基于適合所有藥物的藥物，但是我們?cè)缫颜J(rèn)識(shí)到癌癥中每個(gè)患者的腫瘤都是不同的，隨著技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在可以創(chuàng)建一個(gè)適合于針對(duì)個(gè)體腫瘤的治療方法。”

研究人員表示，結(jié)果需要進(jìn)一步開發(fā)新抗原疫苗，既可單獨(dú)使用，又可與其他免疫治療武器如檢查點(diǎn)抑制劑組合使用。被稱為NeoVax的疫苗促使患者的免疫系統(tǒng)發(fā)揮強(qiáng)大的活性，同時(shí)引起微不足道的副作用。

報(bào)告的第一作者是Dana-Farber的PatrickA.Ott博士，博士，胡志平博士。其他資深作者包括BroadInstitute和Massachusetts總醫(yī)院的NirHacohen博士，EdwardFritsch博士，前身為Dana-Farber博士，現(xiàn)在位于馬薩諸塞州劍橋的NeonTherapeutics，以及BroadInstitute的EricLander博士。

抗原是顯示在細(xì)胞表面并刺激免疫系統(tǒng)的分子?？茖W(xué)家說，新抗原是細(xì)胞表面上的分子，它們是通過存在于癌細(xì)胞而不是在正常細(xì)胞中的DNA突變產(chǎn)生的，使得新抗原成為免疫治療癌癥的理想靶標(biāo)。在I期試驗(yàn)中使用的疫苗含有多達(dá)20種來自個(gè)體患者腫瘤的新抗原。將疫苗施用于患者以訓(xùn)練其免疫系統(tǒng)以識(shí)別這些新抗原，目的是刺激免疫系統(tǒng)以破壞顯示它們的癌細(xì)胞。

雖然其他免疫療法（如檢查點(diǎn)抑制劑藥物）也會(huì)引發(fā)針對(duì)癌癥新抗原的免疫應(yīng)答，但它們并不是特異性的。它們還可以誘導(dǎo)針對(duì)正常組織抗原的反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊正常組織并在一部分患者中引起毒性。研究人員發(fā)現(xiàn)，個(gè)人疫苗引起針對(duì)多種腫瘤新生血管的重要T細(xì)胞應(yīng)答，超出了對(duì)現(xiàn)有免疫療法的響應(yīng)。

將該疫苗給予六名患有黑素瘤的患者，其中腫瘤已經(jīng)通過手術(shù)去除，并被認(rèn)為是高度復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。接種疫苗在手術(shù)后18周的中值開始。在接種后25個(gè)月的中位數(shù)中，6名患者中的4名未發(fā)現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的跡象。另外兩名癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到肺部的患者中，疫苗接種后復(fù)發(fā)。在這一點(diǎn)上，他們開始用藥物彭美羅珠單抗進(jìn)行治療，該藥物抑制PD-1免疫檢查點(diǎn)。根據(jù)成像掃描，兩名患者均完全解除腫瘤并保持無疾病。

研究結(jié)果表明，一種個(gè)性化的新抗原疫苗可能會(huì)克服癌癥治療中的兩大障礙。

一個(gè)是腫瘤的異質(zhì)性-它們由具有各種不同性狀的細(xì)胞組成，這通常允許癌癥逃避靶向具有單一遺傳異常的惡性細(xì)胞的藥物。該疫苗由于含有許多不同于腫瘤的新抗原，靶向腫瘤細(xì)胞的多種遺傳類型。吳先生補(bǔ)充說，在這方面，新抗原疫苗產(chǎn)生的反應(yīng)與新一輪聯(lián)合療法相似，在治療通常會(huì)對(duì)單一藥物產(chǎn)生抗藥性的癌癥方面表現(xiàn)出更大的希望。她說：“我們正在利用免疫系統(tǒng)的自然能力來檢測(cè)和攻擊許多目標(biāo)抗原，因?yàn)樗看味紩?huì)感染。”

癌癥治療中的第二個(gè)障礙就是產(chǎn)生一種免疫反應(yīng)，這種免疫反應(yīng)急劇集中在癌細(xì)胞上，同時(shí)避免了正常的細(xì)胞和組織。該報(bào)告說，這一目標(biāo)是通過疫苗實(shí)現(xiàn)的，該疫苗似乎具有很少的“脫靶”效應(yīng)，只導(dǎo)致疫苗注射部位的流感樣癥狀，疲勞，皮疹和刺激。

盡管幾十年的努力開發(fā)有效的癌癥治療疫苗，但它們大多未能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究作者說，這是因?yàn)檫@些疫苗一般是用與正常細(xì)胞上的抗原太相似的腫瘤抗原制成的：結(jié)果，身體產(chǎn)生較弱的免疫應(yīng)答，以避免損害正常細(xì)胞，這是一種稱為免疫耐受的過程。相比之下，新抗原疫苗是針對(duì)每個(gè)患者定制的，使用由患者癌癥獨(dú)特的突變產(chǎn)生的抗原，并且僅存在于癌細(xì)胞上，從而繞過自然免疫耐受過程。

為了創(chuàng)建疫苗，患者的腫瘤樣本和來自患者血液的正常DNA進(jìn)行全部外顯子測(cè)序以揭示僅存在于腫瘤遺傳程序中的突變。因?yàn)镈NA中存在一些突變，而是基因沒有被制成RNA和蛋白質(zhì)，所以研究人員使用RNA測(cè)序來鑒定導(dǎo)致突變的RNA產(chǎn)生的突變，然后通常將其轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。

由于T細(xì)胞只能識(shí)別被免疫系統(tǒng)的HLA分子“呈遞”給他們的新抗原，所以制備疫苗的關(guān)鍵步驟是使用計(jì)算機(jī)算法來預(yù)測(cè)哪些新抗原肽將強(qiáng)烈地結(jié)合到HLA分子上被T細(xì)胞識(shí)別。近年來已經(jīng)開發(fā)了諸如NetMHC的算法，使得選擇用于疫苗的HLA結(jié)合新抗原肽是可行的。將這個(gè)工具應(yīng)用于六個(gè)患者的腫瘤樣本，為每個(gè)患者的個(gè)人疫苗產(chǎn)生了數(shù)十種獨(dú)特的新抗原。

最后，選擇的新抗原肽用輔助劑被合成-一種有助于啟動(dòng)免疫應(yīng)答的生物化學(xué)物質(zhì)混合。然后將疫苗注射到患者的皮膚下，用5次引發(fā)劑量接著兩次加強(qiáng)劑量的疫苗。

該疫苗旨在從兩種T細(xì)胞--CD8+殺傷細(xì)胞和CD4+輔助細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)新抗原的反應(yīng)。當(dāng)該團(tuán)隊(duì)監(jiān)測(cè)疫苗對(duì)每個(gè)患者免疫系統(tǒng)的影響時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)兩種T細(xì)胞類型確實(shí)已被疫苗激活，并且可以識(shí)別與HLA分子結(jié)合的新抗原。最重要的是，許多T細(xì)胞能夠直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞，證明該疫苗引發(fā)了可以靶向患者腫瘤的腫瘤特異性免疫應(yīng)答。

“未來的新抗原疫苗試驗(yàn)將招募更多的患有晚期疾病的患者來測(cè)試疫苗的功效，利用改進(jìn)的預(yù)測(cè)抗原呈遞的方法來提高有效新抗原的數(shù)量，并檢驗(yàn)與檢查點(diǎn)封閉和其他免疫治療劑的協(xié)同作用。”科學(xué)家說過。“如果在隨后的試驗(yàn)中取得成功，個(gè)人疫苗有可能適用于任何含有足夠數(shù)量的新抗原疫苗的癌癥。”