二甲雙胍是糖尿病治療領(lǐng)域應用最廣泛的藥物，一些觀察性研究和基礎(chǔ)研究顯示出二甲雙胍能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險，但是二甲雙胍對于結(jié)直腸癌的預后影響在一些臨床試驗研究得出來的結(jié)論是相互矛盾的。本研究是首個針對二甲雙胍在III期結(jié)腸癌中的前瞻性研究，結(jié)論顯示未觀察到陽性結(jié)果。

手術(shù)可切除的III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療中使用二甲雙胍對比其與腫瘤復發(fā)和生存率之間的關(guān)系：結(jié)果來源于北部癌癥治療組N0147研究

前言背景

在美國，結(jié)腸癌在男性和女性均為第三常見的惡性腫瘤，每年因結(jié)腸癌致死的人群占腫瘤人群總數(shù)的10%。近期的一些新的靶向治療臨床試驗研究結(jié)論顯示這些新藥并沒能給結(jié)腸癌患者帶來生存的獲益。目前，在結(jié)直腸癌輔助治療方面的進展較小，因此就函待去探索一些治療手段來提高患者輔助治療的受益率。

二甲雙胍是世界范圍內(nèi)糖尿病治療應用最廣的藥物，也有不斷增加的研究數(shù)據(jù)表明二甲雙胍具有抗腫瘤作用。二甲雙胍能夠降低胰島素抵抗，鑒于胰島素能夠促進腫瘤細胞的生長，這至少在某種程度上可以解釋二甲雙胍的抗腫瘤機制。另外，二甲雙胍能夠激活AMP的蛋白激酶（AMPK），從而發(fā)揮抑制mTOR通路的作用。

另外一些觀察性研究和meta分析顯示出二甲雙胍能夠降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險。一些流行病學研究也進行了二甲雙胍使用與結(jié)直腸癌患者生存之間的相關(guān)性研究，但目前的一些研究得出的結(jié)果是矛盾的。這些研究大多缺乏針對特定分期的結(jié)直腸患者，缺乏對于手術(shù)情況及術(shù)后輔助化療用藥情況與二甲雙胍相關(guān)性的分析，也缺乏對二甲雙胍與KRAS或BRAF突變狀態(tài)以及DNA錯配修復（MMR）狀態(tài)相關(guān)性的比較。本研究是的目的是彌補上述的不足。

病人及方法：

N0147是由NCCTG發(fā)起的一項多中心隨機臨床研究，研究中將可切除的III期結(jié)腸癌患者進行1:1隨機分組，分別為術(shù)后接受輔助FOLFOX方案（亞葉酸鈣+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶）化療組，和FOLFOX方案+西妥昔單抗組。N0147研究納入1958例III期可切除結(jié)腸癌患者，進行臨床資料、病理資料以及分子免疫資料和基因突變信息的收集，并針對糖尿?。―M）患病情況和二甲雙胍使用情況進行問卷調(diào)查，詳細記錄降糖方案、二甲雙胍使用時間等信息。主要研究終點是無病生存率（DFS），次要研究終點是總生存（OS）和復發(fā)時間（TTR）。分析方法采用Cox回歸模型。

結(jié)果：

納入的1958例患者，有1691例（86%）沒有糖尿病病史，152例（8%）糖尿病患者沒有二甲雙胍用藥史。

在全部人群中，二甲雙胍使用與治療復發(fā)和死亡的相關(guān)性：

中位隨訪時間是6.5年，1958例患者中有566例發(fā)生腫瘤復發(fā)，526例死亡。在患有糖尿病與不患糖尿病的人群，其DFS(調(diào)整后的危險比值[aHR]，1.06；95%CI，0.84-1.35；p0.63)、OS(aHR,1.22；95%CI,0.95–1.57；p0.12)、TTR(aHR,1.04;95%CI,080–1.34;p0.77)無統(tǒng)計學差異。通過調(diào)整腫瘤和患者因素后，對比使用二甲雙胍與不使用二甲雙胍二者在非糖尿病人群中的DFS、OS和TTR也無統(tǒng)計學差異。

在糖尿病人群，使用和不使用二甲雙胍兩組間的DFS(aHR,0.90;95%CI,0.59–1.35;p0.60)、OS(aHR,0.99;95%CI,0.65–1.49;p0.95)、TTR（aHR,0.87;95%CI,0.56–1.35；p0.53）無差異。對于使用二甲雙胍時間持續(xù)1-5年的患者也沒有發(fā)現(xiàn)與不使用二甲雙胍有統(tǒng)計學差異。

二甲雙胍的使用情況與KRAS、BRAF突變狀態(tài)的關(guān)系

在1958例患者中，1875例有MMR、KRAS和BRAF突變狀態(tài)信息。其中有634(35%)KRAS突變/BRAF野生型，251(13.9%)KRAS野生型/BRAF突變型，結(jié)果顯示KRAS和BRAF的突變狀態(tài)與DFS、OS、TTR在不同二甲雙胍使用情況亞組間無差異。

在1958例患者中，1812例有MMR信息，其中232(12.4%)存在MMR表達缺陷，結(jié)論顯示用或不用二甲雙胍對于MMR表達缺陷和高表達的DFS、OS、TTR無差異。

同時研究結(jié)論也顯示：在不同年齡階層、ECOG評分、性別、組織病理學類型、T分期和N分期，DFS、OS和TTR在不同二甲雙胍的使用情況組結(jié)論相似。

另外，二甲雙胍的使用并沒有增加或減少化療相關(guān)的3級及以上不良事件的可能性。

討論

本研究是第一個針對于III期可切除結(jié)腸癌患者，以接受輔助化療為背景，探討二甲雙胍用藥與患者生存相關(guān)性的前瞻性研究。而且彌補了之前一些研究的不足之處，主要集中在不同分期、輔助治療方案、基因突變狀態(tài)等是否會因二甲雙胍使用與否而產(chǎn)生對生存的影響。

前期的一些研究得出比較矛盾的結(jié)論。我們的研究與前期的研究有不同之處，第一，本研究僅針對于III期的患者，其他研究則包含了所有I-IV期的患者。第二，我們對于糖尿病患者和非糖尿病患者的二甲雙胍使用情況都進行了分析；第三，不同研究之間，非二甲雙胍的降糖方案可能是不一致的，這些方案有可能與結(jié)直腸癌的預后獨立相關(guān)。

基礎(chǔ)研究顯示二甲雙胍能夠通過抑制mTOR、下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。我們的研究結(jié)果表明，二甲雙胍可能不會主動對抗微小轉(zhuǎn)移灶，但是這些微小轉(zhuǎn)移灶是手術(shù)切除的III期結(jié)腸癌輔助化療后腫瘤復發(fā)的根源。一些研究表明，二甲雙胍可能能夠改善KRAS突變型結(jié)腸癌的預后。但是，我們的分析顯示：二甲雙胍與提高KRAS突變型結(jié)腸癌的預后無相關(guān)性。

盡管在研究中盡可能的祛除掉一些混雜因素，但由于樣本量的問題、不同糖尿病人BMI和飲食行為不同，以及數(shù)據(jù)搜集時是當時患者入組時的信息，確診以后患者的用藥情況也可能會存在改變等諸多方面，因此再進行統(tǒng)計分析是也可能存在未知變量因素從而影響統(tǒng)計結(jié)果。

結(jié)論

對于III期接受輔助化療的結(jié)腸癌患者使用或者不適用二甲雙胍在DFS、OS和TTR上無差異。在這一患者群體中，二甲雙胍的應用沒有增加輔助治療的不良事件風險。需要更多地研究來探尋二甲雙胍在結(jié)直腸癌中應用的獲益情況，并探尋二甲雙胍的合適給藥劑量與持續(xù)時間等問題。盡管本研究結(jié)論未得出陽性的結(jié)果，但是由于二甲雙胍能夠影響結(jié)直腸癌的惡變前和惡變的一些生物學行為，這就提示我們?nèi)孕鑼Χ纂p胍在結(jié)直腸癌中的應用做進一步的研究。

臨床應用：

對于III期的可切除的結(jié)腸癌患者輔助以FOLFOX方案為基礎(chǔ)的這一大隊列人群中，我們的研究沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用以及使用持續(xù)時間上與疾病的復發(fā)，總生存和無病生存之間有相關(guān)性。這種相關(guān)性并不隨KRAS或BRAF突變狀態(tài)以及DNA錯配修復狀態(tài)而改變。二甲雙胍的使用并沒有增加或減少化療相關(guān)的3級及以上不良事件的可能性。