間期結(jié)直腸癌（CRC），即篩查后未發(fā)現(xiàn)而在下一次篩查之前發(fā)現(xiàn)的CRC，是評(píng)估CRC篩查措施的質(zhì)量及有效性的一個(gè)重要指標(biāo)。為了比較不同篩查項(xiàng)目時(shí)，間期CRC的發(fā)生率，需要對(duì)其定義進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

　　引言

　　隨著對(duì)結(jié)直腸癌CRC篩查項(xiàng)目有效性的關(guān)注增加，及世界范圍內(nèi)大規(guī)模人口篩查逐漸成為公共衛(wèi)生的一部分，公眾對(duì)間期CRC的興趣逐漸增加。由于任何一個(gè)篩查措施都不完美，漏診率是評(píng)估其有效性及質(zhì)量的指標(biāo)。將間期CRC的發(fā)生率最小化對(duì)于確保篩查項(xiàng)目的質(zhì)量十分重要。

　　盡管觀察性研究表明結(jié)腸鏡及息肉切除術(shù)有助于降低CRC的發(fā)病率及死亡率，但是檢查質(zhì)量與檢查者經(jīng)驗(yàn)及結(jié)腸鏡的質(zhì)量高度相關(guān)，尤其是近端結(jié)腸癌。同樣，糞便檢測(cè)診斷CRC的敏感性及特異性亦存在差別。為了比較篩查項(xiàng)目的有效性，需要對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目的質(zhì)量指標(biāo)如間期CRC進(jìn)行統(tǒng)一的定義，定義的不一致性妨礙各研究之間進(jìn)行有意義的比較。

　　為了形成統(tǒng)一的間期CRC的命名系統(tǒng)，以利于對(duì)國(guó)際上不同研究之間其發(fā)生率進(jìn)行比較，世界內(nèi)鏡組織結(jié)直腸癌篩查委員會(huì)間期CRC專家工作組研究了既往曾應(yīng)用的相關(guān)定義。本研究的目的為形成一個(gè)統(tǒng)一的定義以應(yīng)用于日后的篩查研究。學(xué)者應(yīng)用修改的Delphi程序以達(dá)成共識(shí)，同時(shí)提出標(biāo)準(zhǔn)化的間期CRC命名系統(tǒng)及實(shí)際可行的指南以對(duì)其進(jìn)行報(bào)道。

　　方法

　　研究者應(yīng)用如下關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌、結(jié)直腸癌篩查、間期結(jié)直腸癌、結(jié)腸鏡檢查后的結(jié)直腸癌、糞便免疫生化試驗(yàn)、愈創(chuàng)木脂糞便潛血試驗(yàn)、糞便潛血試驗(yàn)、大便檢測(cè)、結(jié)腸鏡、陰性結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡、陰性乙狀結(jié)腸鏡檢查，對(duì)Pubmed及Cochrane數(shù)據(jù)庫近10年（2004年至2014年）英文發(fā)表的文章進(jìn)行檢索，相關(guān)的研究包括主要及次要研究目的為發(fā)現(xiàn)CRC及評(píng)估其發(fā)生率、為提高篩查項(xiàng)目的準(zhǔn)確率以降低CRC發(fā)病率的研究。

　　同時(shí)，研究者對(duì)檢索出的文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了相關(guān)查閱以檢索出最多的文章。研究者查閱已有的間期CRC的定義并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)對(duì)間期CRC的突出特征如診斷的時(shí)限、部位、確診時(shí)腫瘤的分期、組織學(xué)特征及可能的病因（如上一次篩查時(shí)漏診、不完全切除的息肉等）進(jìn)行記錄。研究中剔除了遺傳性CRC綜合征及炎癥性腸病患者。

　　為了對(duì)間期CRC的標(biāo)準(zhǔn)命名系統(tǒng)達(dá)成共識(shí)，委員會(huì)運(yùn)用修改的Delphi程序，后者為一階梯式逐步進(jìn)行的方法（1）對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)歸類并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估；（2）達(dá)成共識(shí)；（3）通過逐步討論及隨后的投票達(dá)成一致意見。兩位專家總結(jié)歸納系統(tǒng)性文獻(xiàn)后，將記敘體概要在專家組委員會(huì)中進(jìn)行傳閱，并進(jìn)行詳細(xì)討論及總結(jié)。

　　在四大會(huì)議（2013年5月美國(guó)消化病周、2013年9月世界胃腸病學(xué)進(jìn)展會(huì)議、2013年9月柏林歐聯(lián)盟胃腸病周、2014年5月美國(guó)芝加哥消化病周）及9大電視會(huì)議期間，專家委員會(huì)對(duì)相關(guān)證據(jù)進(jìn)行分析并進(jìn)行等級(jí)評(píng)分。應(yīng)用分析性、基于病例的方法以建立命名系統(tǒng)的框架體系。隨后，兩名專家起草草稿并電傳給其他專家。最后，對(duì)三個(gè)方面的觀點(diǎn)進(jìn)行定義：

　　第一方面（1-10條）旨在對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行一致性分析：尤其是間期CRC的定義、研究方法、發(fā)病率及可能的發(fā)病機(jī)制。

　　第二方面（即11-16條）：對(duì)命名系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。

　　第三方面：專家委員會(huì)對(duì)12個(gè)臨床病例進(jìn)行命名，測(cè)試其一致性。要求每個(gè)成員對(duì)證據(jù)分成5個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)估：1.十分同意；2.持有小部分保留意見的同意；3.持續(xù)大部分保留意見的同意；4.有保留意見的反對(duì)；5.完全反對(duì)。第一輪投票通過電子投票方式進(jìn)行，同時(shí)專家委員會(huì)對(duì)每項(xiàng)觀點(diǎn)不進(jìn)行任何解釋及評(píng)判。隨后兩位專家對(duì)上述結(jié)果及觀點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。

　　當(dāng)大于80%的投票專家認(rèn)為完全接受或持有小部分保留意見的接受或者認(rèn)為反對(duì)或持續(xù)保留意見的反對(duì)時(shí)，認(rèn)為達(dá)成一致意見。最后舉行電話會(huì)議以宣布達(dá)成共識(shí)的觀點(diǎn)及第一輪投票中未達(dá)成共識(shí)的觀點(diǎn)。電話會(huì)議后進(jìn)行第二輪投票。最后由WEO主席進(jìn)行同行人評(píng)議，并與WEO宣傳政策保持一致。

　　結(jié)果

　　間期CRC相關(guān)的文獻(xiàn)

　　專家委員會(huì)一致認(rèn)為目前間期CRC命名系統(tǒng)的不一致性導(dǎo)致各研究之間不能相互比較。研究者詳細(xì)陳述了目前正在應(yīng)用的定義及其對(duì)間期CRC診斷率的效果。

　　結(jié)腸鏡檢查之后的間期CRC

　　1997年，Haseman等報(bào)道結(jié)腸鏡檢查3年之內(nèi)發(fā)現(xiàn)的47例CRC，其中27例為漏診，20例可能是由于上次結(jié)腸鏡檢查不徹底。非胃腸醫(yī)生行結(jié)腸鏡檢查時(shí)發(fā)生間期CRC的可能性增加（OR5.46）。自此之后，世界各地的胃腸專家提高了對(duì)該問題的重視。

　　專家委員會(huì)強(qiáng)調(diào)了各研究中間期CRC定義的顯著不同，尤其是上一次結(jié)腸鏡檢查至發(fā)現(xiàn)間期腫瘤的時(shí)間，大部分研究中采用6-60月，長(zhǎng)者可超過10年。例如：加拿大某項(xiàng)研究表明當(dāng)將時(shí)間間隔定義為3年時(shí)，間期CRC比例為3.4%，而當(dāng)將時(shí)間間隔定義為5年時(shí)，比例增加為4.6%。

　　流行病學(xué)模型表明，腫瘤的逗留間隔即篩查期（無癥狀期）至有癥狀期，可能比預(yù)期的時(shí)間要廠，從4.5年至5.8年不等。將時(shí)間間隔定義為3年時(shí)可能低估了間期CRC患者的比例，此時(shí)將能發(fā)現(xiàn)上次檢查時(shí)遺漏的腫瘤，而可能不能發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢的病灶。

　　各個(gè)不同研究報(bào)道的間期CRC的發(fā)病率差別很大，從結(jié)腸鏡檢查的0.8%至所有診斷的結(jié)直腸癌的9%不等。然而，間期CRC的數(shù)目/結(jié)腸鏡檢查的數(shù)目與間期CRC的數(shù)目/CRC的數(shù)目并不一定成正比。Ontario的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸鏡檢查3年后間期CRC的發(fā)病率3.4%-9.0%。

　　這些研究未包括結(jié)腸鏡檢查的質(zhì)量方面的細(xì)節(jié)，如到達(dá)回盲瓣的成功率及發(fā)現(xiàn)腺瘤樣息肉的比率（ADR）等。

　　Kmninski等發(fā)現(xiàn)在波蘭的一項(xiàng)基于結(jié)腸鏡的篩查項(xiàng)目中，在對(duì)45026研究對(duì)象進(jìn)行了188788次隨訪后共發(fā)現(xiàn)42例間期CRC，且內(nèi)鏡醫(yī)生ADR與間期CRC的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)（HR12.5），此研究中已除外行結(jié)腸鏡檢查數(shù)目較少的內(nèi)鏡醫(yī)生，因?yàn)樗麄兛赡艿凸篱g期CRC的數(shù)目。在最近的一項(xiàng)研究中，應(yīng)用美國(guó)的衛(wèi)生保健服務(wù)系統(tǒng)的信息，ADR與間期CRC、進(jìn)展為間期CRC及致命性CRC的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。

　　專家委員會(huì)一致認(rèn)為在評(píng)估間期CRC時(shí)不同研究應(yīng)用的評(píng)價(jià)方法不一致，包括回顧性、前瞻性、綱領(lǐng)性及隨機(jī)性篩查；基于臨床癥狀的管理數(shù)據(jù)及臨床記錄；以及研究對(duì)象的不同（如年齡組、男性的比例等）。方法學(xué)研究的差異亦影響間期CRC的人群比例。比如：Kamninski等的研究對(duì)象為40-66歲群體，其中男性比例為35.7%，而Singh的研究對(duì)象為50-80歲的群體，57.5%為男性。

　　由于CRC常見于老年人、男性，若研究對(duì)象中包括年輕女性比例高則將會(huì)降低間期CRC的比率。為了比較不同研究中間期CRC的比率，對(duì)研究對(duì)象的臨床特征進(jìn)行詳細(xì)記錄十分重要。

　　只有少數(shù)的研究者對(duì)間期CRC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了相關(guān)研究，如內(nèi)鏡醫(yī)生的資歷、醫(yī)院背景及是否有CRC家族史。極少數(shù)研究者運(yùn)用結(jié)構(gòu)運(yùn)算法則以預(yù)測(cè)間期CRC可能的病因。

　　在一項(xiàng)包括2079名研究對(duì)象旨在防止息肉的臨床試驗(yàn)中，Pabby等著眼于評(píng)估由于程序化因素導(dǎo)致的CRC及進(jìn)展期腫瘤的生物學(xué)特征，他們發(fā)現(xiàn)在5810人次的隨訪中，共13人診斷為間期CRC，其中7人被認(rèn)為是可以避免的（包括3例漏診及4例切除不徹底的息肉）。

　　其他學(xué)者認(rèn)為腸鏡檢查過程中的影響因素如結(jié)腸鏡檢查不全面、腸道準(zhǔn)備欠佳、漏診及切除不徹底的病灶，將會(huì)導(dǎo)致間期CRC的發(fā)生率增加。漏診病灶占超過50%的間期CRC，很難與新發(fā)生的CRC區(qū)別，由于二者的區(qū)別主要依賴于腺瘤進(jìn)展為腫瘤的平均時(shí)間，不可能證明某一病灶是漏診病灶，因?yàn)椴豢赡茏C明上一次檢查時(shí)該病灶已經(jīng)存在。研究專家認(rèn)為CRC的分子特征如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性增加等，將有助于通過定義更可能進(jìn)展為腫瘤的生物學(xué)特征以改善間期CRC的分類。

　　罕有研究包括間期CRC的診斷步驟及方法。比如，F(xiàn)arrraret研究間期CRC的比率是應(yīng)用如下公式：在診斷CRC6-60月之前曾行結(jié)腸鏡檢查的人數(shù)總數(shù)/CRC總?cè)藬?shù)，結(jié)果為5.4%。其他作者應(yīng)用不同計(jì)算方法即：在診斷CRC前6-36月曾行結(jié)腸鏡檢查的人數(shù)/CRC總?cè)藬?shù)，結(jié)果為3.4%、5.4%、7.2%。計(jì)算間期CRC時(shí)的時(shí)間間隔影響所包括的人群，進(jìn)而影響結(jié)果。

　　行可屈性乙狀結(jié)腸鏡（FS）檢查后的間期CRC

　　行FS后的間期CRC的定義不同，盡管曾有四個(gè)高質(zhì)量的關(guān)于FS后間期CRC的隨機(jī)對(duì)照研究，但是因?yàn)槎x缺乏一致性，導(dǎo)致其發(fā)病率不具有可比性。

　　基于FS篩查發(fā)現(xiàn)的間期CRC的發(fā)病率從0.3/1000至0.9/1000不等。

　　關(guān)于間期CRC病因的研究很少，曾有學(xué)者將結(jié)直腸癌分成3類（1）：篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)的（在FS有陽性發(fā)現(xiàn)后的12月內(nèi)）；（2）未發(fā)現(xiàn)的，即篩查時(shí)未發(fā)現(xiàn)，而在30月后發(fā)現(xiàn)的早期CRC或48月之后發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展期CRC；（3）篩查時(shí)未發(fā)現(xiàn)而在之后小于30月之內(nèi)發(fā)現(xiàn)的早期CRC或小于48月發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展期CRC。超過11年的隨訪發(fā)現(xiàn)，三類CRC的發(fā)生率分別為24.9%、48.1%、27.0%，其中第三類腫瘤中，35.6%歸因于患者依從性差，45.6%歸因于FS的缺點(diǎn)，20.5%歸因于漏診。

　　大便檢測(cè)后的間期CRC

　　與內(nèi)鏡檢查后的間期CRC不一樣，關(guān)于對(duì)糞便檢查后的間期CRC的定義認(rèn)識(shí)較一致。最常用的定義為糞便潛血試驗(yàn)陰性同時(shí)在下一步預(yù)約檢查之前發(fā)現(xiàn)的CRC。然而，不同的研究運(yùn)用不同的檢測(cè)方法，愈創(chuàng)樹脂糞便潛血試驗(yàn)gFOBT.或糞便免疫化學(xué)法FIT試驗(yàn)，且頻率不同，每年一次或二年一次；不同人群中陽性定義的參考值不同；不同研究中FIT所選用的單位不同亦影響間期CRC的發(fā)病率。少數(shù)研究中檢測(cè)了數(shù)次大便潛血試驗(yàn)后間期CRC的發(fā)病率。

　　在一個(gè)包括3616名篩查者的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)兩輪大便檢測(cè)后，39名CRC患者中的10名為間期CRC，其中9名FIT或gFOBT陰性、1名結(jié)腸鏡檢查陰性。在英格蘭的全國(guó)健康服務(wù)腸道腫瘤篩查項(xiàng)目中，在534411篩查者中，1336名CRC中，192名為間期CRC，他們此前gFOBT均為陰性。

　　間期CRC的定義

　　結(jié)直腸癌篩查委員會(huì)間期腫瘤專家工作組WEO將間期CRC定義為在結(jié)直腸篩查項(xiàng)目中未發(fā)現(xiàn)，而在下一次推薦的篩查日期之前發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌。此定義來源于間期宮頸癌的定義。

　　在有組織的篩查項(xiàng)目中，篩查發(fā)現(xiàn)的CRC定義為在篩查項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)的腫瘤及有陽性篩查結(jié)果之后一定時(shí)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤；非篩查發(fā)現(xiàn)的CRC即如上述定義的間期CRC及篩查時(shí)依從性差的患者。間期CRC不包括在篩查時(shí)依從性差的患者，因?yàn)槟[瘤的發(fā)生是因?yàn)橐缽男圆钏隆?/p>

　　已提議的命名系統(tǒng)適用于應(yīng)用任何手段的篩查及結(jié)腸鏡隨訪。在結(jié)腸鏡隨訪過程中診斷但是日期在下一次推薦的篩查日期之前的CRC屬于間期CRC。如果沒有明確的篩查周期，對(duì)于FIT/gFOBT可定義為2年，F(xiàn)S定于為5年，結(jié)腸鏡則為10年。對(duì)于只限于一次的篩查項(xiàng)目，因?yàn)闆]有推薦的復(fù)查時(shí)間，無間期腫瘤可言。

　　為了將間期CRC的定義適用于有計(jì)劃的、可重復(fù)的篩查項(xiàng)目中，關(guān)于其分類專家委員會(huì)推薦如下原則：

　　1.診斷腫瘤之前應(yīng)指明相關(guān)的篩查項(xiàng)目

　　報(bào)道間期CRC發(fā)病率時(shí)應(yīng)指明篩查項(xiàng)目，如在FIT篩查項(xiàng)目中，在一次陰性FIT篩查試驗(yàn)之后但是在下一次FIT篩查之前發(fā)生的CRC將被定義為FIT間期CRC。

　　2.應(yīng)指明導(dǎo)致間期CRC的篩查項(xiàng)目

　　導(dǎo)致間期CRC的篩查項(xiàng)目即指在診斷腫瘤之前最近進(jìn)行、最復(fù)雜的篩查項(xiàng)目，如在FIT陽性篩查試驗(yàn)治療但是在隨后的CS檢查中有陰性結(jié)果，將會(huì)被認(rèn)為是CS間期CRC，而非FIT間期CRC。

　　3.指明間期CRC產(chǎn)生的背景

　　篩查發(fā)現(xiàn)的及非篩查發(fā)現(xiàn)的腫瘤需說明發(fā)現(xiàn)其診斷的篩查項(xiàng)目，如兩年一次的FIT篩查、結(jié)腸鏡或FS篩查。如原則2所指，近期間期CRC是通過結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)的，背景是FIT篩查項(xiàng)目，此時(shí)可指定為FIT篩查之間的CS間期腫瘤。

　　4.間期CRC發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)

　　理論上，篩查發(fā)現(xiàn)的及非篩查發(fā)現(xiàn)的腫瘤報(bào)道時(shí)應(yīng)該采用每100，000人次時(shí)的比率，應(yīng)充分考慮到風(fēng)險(xiǎn)較大的人群及時(shí)間，并考慮到失訪。關(guān)于CRC篩查及診斷質(zhì)量保證，歐洲指南推薦復(fù)雜的方法以計(jì)算間期CRC率，以適應(yīng)在背景人群中CRC發(fā)生率及年齡變異及性別變異。

　　5.研究中至少應(yīng)包含的數(shù)據(jù)

　　專家委員會(huì)推薦在記錄間期CRC時(shí)至少應(yīng)包括如下數(shù)據(jù)：患者的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（年齡、性別）及研究中所包括的所有人群、實(shí)施發(fā)現(xiàn)間期CRC時(shí)的項(xiàng)目時(shí)的指證（如篩查、隨訪或出現(xiàn)臨床癥狀）、最開始時(shí)采取的檢查手段（FOBT、FIT、FS、CS）；推薦的隨訪周期；篩查時(shí)的年齡上限；從篩查至診斷CRC時(shí)的時(shí)間；診斷CRC時(shí)腫瘤的部位、組織學(xué)特征及分期。在FIT篩查時(shí)一些特征需指明尤其是類型（尤其是緩沖液的類型）及分析的儀器。如果采用定量FIT儀器，出現(xiàn)陽性指標(biāo)時(shí)的濃度界限需指明。

　　命名系統(tǒng)的實(shí)際應(yīng)用

　　應(yīng)該注明提出的命名系統(tǒng)的主要特征，首先，IARC將間期腫瘤的定義擴(kuò)展至結(jié)腸鏡隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)的CRC。為了確保與IARC命名系統(tǒng)保持一致，專家委員會(huì)將間期CRC定義限制為進(jìn)展期腫瘤，而未包括進(jìn)展期及非進(jìn)展期腺瘤。由于關(guān)于再次篩查或隨訪的間期國(guó)際上無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，命名系統(tǒng)在定義中保留了推薦檢查周期。這意味著由于篩查或隨訪的間期不同，間期CRC的發(fā)病率會(huì)有所不同，因此需加以注明。

　　命名系統(tǒng)提供了確診及報(bào)道間期CRC的主要原則，但是可能存在有爭(zhēng)議的地方。最后，識(shí)別間期CRC需要證據(jù)支持相應(yīng)的報(bào)道，對(duì)間期CRC潛在生物學(xué)過程的認(rèn)識(shí)驅(qū)動(dòng)著間期CRC定義的形成及對(duì)其對(duì)井下表現(xiàn)特征更深的理解，進(jìn)而降低其發(fā)生率。將來將需要進(jìn)行大量的工作對(duì)間期CRC的形成原因進(jìn)行研究。

　　總而言之，文章表明了篩查或隨訪結(jié)腸鏡后發(fā)現(xiàn)的間期CRC的定義及分類，并進(jìn)行了舉例說明。專家工作組鼓勵(lì)采用該標(biāo)準(zhǔn)的命名系統(tǒng)，以利于比較國(guó)際上不同研究項(xiàng)目之間間期CRC的發(fā)病率。