間期結直腸癌（CRC），即篩查后未發(fā)現(xiàn)而在下一次篩查之前發(fā)現(xiàn)的CRC，是評估CRC篩查措施的質量及有效性的一個重要指標。為了比較不同篩查項目時，間期CRC的發(fā)生率，需要對其定義進行統(tǒng)一標準。

　　引言

　　隨著對結直腸癌CRC篩查項目有效性的關注增加，及世界范圍內(nèi)大規(guī)模人口篩查逐漸成為公共衛(wèi)生的一部分，公眾對間期CRC的興趣逐漸增加。由于任何一個篩查措施都不完美，漏診率是評估其有效性及質量的指標。將間期CRC的發(fā)生率最小化對于確保篩查項目的質量十分重要。

　　盡管觀察性研究表明結腸鏡及息肉切除術有助于降低CRC的發(fā)病率及死亡率，但是檢查質量與檢查者經(jīng)驗及結腸鏡的質量高度相關，尤其是近端結腸癌。同樣，糞便檢測診斷CRC的敏感性及特異性亦存在差別。為了比較篩查項目的有效性，需要對檢測項目的質量指標如間期CRC進行統(tǒng)一的定義，定義的不一致性妨礙各研究之間進行有意義的比較。

　　為了形成統(tǒng)一的間期CRC的命名系統(tǒng)，以利于對國際上不同研究之間其發(fā)生率進行比較，世界內(nèi)鏡組織結直腸癌篩查委員會間期CRC專家工作組研究了既往曾應用的相關定義。本研究的目的為形成一個統(tǒng)一的定義以應用于日后的篩查研究。學者應用修改的Delphi程序以達成共識，同時提出標準化的間期CRC命名系統(tǒng)及實際可行的指南以對其進行報道。

　　方法

　　研究者應用如下關鍵詞：結直腸癌、結直腸癌篩查、間期結直腸癌、結腸鏡檢查后的結直腸癌、糞便免疫生化試驗、愈創(chuàng)木脂糞便潛血試驗、糞便潛血試驗、大便檢測、結腸鏡、陰性結腸鏡檢查、乙狀結腸鏡、陰性乙狀結腸鏡檢查，對Pubmed及Cochrane數(shù)據(jù)庫近10年（2004年至2014年）英文發(fā)表的文章進行檢索，相關的研究包括主要及次要研究目的為發(fā)現(xiàn)CRC及評估其發(fā)生率、為提高篩查項目的準確率以降低CRC發(fā)病率的研究。

　　同時，研究者對檢索出的文章的參考文獻進行了相關查閱以檢索出最多的文章。研究者查閱已有的間期CRC的定義并對其進行評估，同時對間期CRC的突出特征如診斷的時限、部位、確診時腫瘤的分期、組織學特征及可能的病因（如上一次篩查時漏診、不完全切除的息肉等）進行記錄。研究中剔除了遺傳性CRC綜合征及炎癥性腸病患者。

　　為了對間期CRC的標準命名系統(tǒng)達成共識，委員會運用修改的Delphi程序，后者為一階梯式逐步進行的方法（1）對文獻進行總結歸類并對其質量進行評估；（2）達成共識；（3）通過逐步討論及隨后的投票達成一致意見。兩位專家總結歸納系統(tǒng)性文獻后，將記敘體概要在專家組委員會中進行傳閱，并進行詳細討論及總結。

　　在四大會議（2013年5月美國消化病周、2013年9月世界胃腸病學進展會議、2013年9月柏林歐聯(lián)盟胃腸病周、2014年5月美國芝加哥消化病周）及9大電視會議期間，專家委員會對相關證據(jù)進行分析并進行等級評分。應用分析性、基于病例的方法以建立命名系統(tǒng)的框架體系。隨后，兩名專家起草草稿并電傳給其他專家。最后，對三個方面的觀點進行定義：

　　第一方面（1-10條）旨在對現(xiàn)有文獻進行一致性分析：尤其是間期CRC的定義、研究方法、發(fā)病率及可能的發(fā)病機制。

　　第二方面（即11-16條）：對命名系統(tǒng)的標準進行定義。

　　第三方面：專家委員會對12個臨床病例進行命名，測試其一致性。要求每個成員對證據(jù)分成5個等級進行評估：1.十分同意；2.持有小部分保留意見的同意；3.持續(xù)大部分保留意見的同意；4.有保留意見的反對；5.完全反對。第一輪投票通過電子投票方式進行，同時專家委員會對每項觀點不進行任何解釋及評判。隨后兩位專家對上述結果及觀點進行評估。

　　當大于80%的投票專家認為完全接受或持有小部分保留意見的接受或者認為反對或持續(xù)保留意見的反對時，認為達成一致意見。最后舉行電話會議以宣布達成共識的觀點及第一輪投票中未達成共識的觀點。電話會議后進行第二輪投票。最后由WEO主席進行同行人評議，并與WEO宣傳政策保持一致。

　　結果

　　間期CRC相關的文獻

　　專家委員會一致認為目前間期CRC命名系統(tǒng)的不一致性導致各研究之間不能相互比較。研究者詳細陳述了目前正在應用的定義及其對間期CRC診斷率的效果。

　　結腸鏡檢查之后的間期CRC

　　1997年，Haseman等報道結腸鏡檢查3年之內(nèi)發(fā)現(xiàn)的47例CRC，其中27例為漏診，20例可能是由于上次結腸鏡檢查不徹底。非胃腸醫(yī)生行結腸鏡檢查時發(fā)生間期CRC的可能性增加（OR5.46）。自此之后，世界各地的胃腸專家提高了對該問題的重視。

　　專家委員會強調(diào)了各研究中間期CRC定義的顯著不同，尤其是上一次結腸鏡檢查至發(fā)現(xiàn)間期腫瘤的時間，大部分研究中采用6-60月，長者可超過10年。例如：加拿大某項研究表明當將時間間隔定義為3年時，間期CRC比例為3.4%，而當將時間間隔定義為5年時，比例增加為4.6%。

　　流行病學模型表明，腫瘤的逗留間隔即篩查期（無癥狀期）至有癥狀期，可能比預期的時間要廠，從4.5年至5.8年不等。將時間間隔定義為3年時可能低估了間期CRC患者的比例，此時將能發(fā)現(xiàn)上次檢查時遺漏的腫瘤，而可能不能發(fā)現(xiàn)生長緩慢的病灶。

　　各個不同研究報道的間期CRC的發(fā)病率差別很大，從結腸鏡檢查的0.8%至所有診斷的結直腸癌的9%不等。然而，間期CRC的數(shù)目/結腸鏡檢查的數(shù)目與間期CRC的數(shù)目/CRC的數(shù)目并不一定成正比。Ontario的研究發(fā)現(xiàn)結腸鏡檢查3年后間期CRC的發(fā)病率3.4%-9.0%。

　　這些研究未包括結腸鏡檢查的質量方面的細節(jié)，如到達回盲瓣的成功率及發(fā)現(xiàn)腺瘤樣息肉的比率（ADR）等。

　　Kmninski等發(fā)現(xiàn)在波蘭的一項基于結腸鏡的篩查項目中，在對45026研究對象進行了188788次隨訪后共發(fā)現(xiàn)42例間期CRC，且內(nèi)鏡醫(yī)生ADR與間期CRC的風險高度相關（HR12.5），此研究中已除外行結腸鏡檢查數(shù)目較少的內(nèi)鏡醫(yī)生，因為他們可能低估間期CRC的數(shù)目。在最近的一項研究中，應用美國的衛(wèi)生保健服務系統(tǒng)的信息，ADR與間期CRC、進展為間期CRC及致命性CRC的風險呈負相關。

　　專家委員會一致認為在評估間期CRC時不同研究應用的評價方法不一致，包括回顧性、前瞻性、綱領性及隨機性篩查；基于臨床癥狀的管理數(shù)據(jù)及臨床記錄；以及研究對象的不同（如年齡組、男性的比例等）。方法學研究的差異亦影響間期CRC的人群比例。比如：Kamninski等的研究對象為40-66歲群體，其中男性比例為35.7%，而Singh的研究對象為50-80歲的群體，57.5%為男性。

　　由于CRC常見于老年人、男性，若研究對象中包括年輕女性比例高則將會降低間期CRC的比率。為了比較不同研究中間期CRC的比率，對研究對象的臨床特征進行詳細記錄十分重要。

　　只有少數(shù)的研究者對間期CRC的危險因素進行了相關研究，如內(nèi)鏡醫(yī)生的資歷、醫(yī)院背景及是否有CRC家族史。極少數(shù)研究者運用結構運算法則以預測間期CRC可能的病因。

　　在一項包括2079名研究對象旨在防止息肉的臨床試驗中，Pabby等著眼于評估由于程序化因素導致的CRC及進展期腫瘤的生物學特征，他們發(fā)現(xiàn)在5810人次的隨訪中，共13人診斷為間期CRC，其中7人被認為是可以避免的（包括3例漏診及4例切除不徹底的息肉）。

　　其他學者認為腸鏡檢查過程中的影響因素如結腸鏡檢查不全面、腸道準備欠佳、漏診及切除不徹底的病灶，將會導致間期CRC的發(fā)生率增加。漏診病灶占超過50%的間期CRC，很難與新發(fā)生的CRC區(qū)別，由于二者的區(qū)別主要依賴于腺瘤進展為腫瘤的平均時間，不可能證明某一病灶是漏診病灶，因為不可能證明上一次檢查時該病灶已經(jīng)存在。研究專家認為CRC的分子特征如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性增加等，將有助于通過定義更可能進展為腫瘤的生物學特征以改善間期CRC的分類。

　　罕有研究包括間期CRC的診斷步驟及方法。比如，F(xiàn)arrraret研究間期CRC的比率是應用如下公式：在診斷CRC6-60月之前曾行結腸鏡檢查的人數(shù)總數(shù)/CRC總人數(shù)，結果為5.4%。其他作者應用不同計算方法即：在診斷CRC前6-36月曾行結腸鏡檢查的人數(shù)/CRC總人數(shù)，結果為3.4%、5.4%、7.2%。計算間期CRC時的時間間隔影響所包括的人群，進而影響結果。

　　行可屈性乙狀結腸鏡（FS）檢查后的間期CRC

　　行FS后的間期CRC的定義不同，盡管曾有四個高質量的關于FS后間期CRC的隨機對照研究，但是因為定義缺乏一致性，導致其發(fā)病率不具有可比性。

　　基于FS篩查發(fā)現(xiàn)的間期CRC的發(fā)病率從0.3/1000至0.9/1000不等。

　　關于間期CRC病因的研究很少，曾有學者將結直腸癌分成3類（1）：篩查時發(fā)現(xiàn)的（在FS有陽性發(fā)現(xiàn)后的12月內(nèi)）；（2）未發(fā)現(xiàn)的，即篩查時未發(fā)現(xiàn)，而在30月后發(fā)現(xiàn)的早期CRC或48月之后發(fā)現(xiàn)的進展期CRC；（3）篩查時未發(fā)現(xiàn)而在之后小于30月之內(nèi)發(fā)現(xiàn)的早期CRC或小于48月發(fā)現(xiàn)的進展期CRC。超過11年的隨訪發(fā)現(xiàn)，三類CRC的發(fā)生率分別為24.9%、48.1%、27.0%，其中第三類腫瘤中，35.6%歸因于患者依從性差，45.6%歸因于FS的缺點，20.5%歸因于漏診。

　　大便檢測后的間期CRC

　　與內(nèi)鏡檢查后的間期CRC不一樣，關于對糞便檢查后的間期CRC的定義認識較一致。最常用的定義為糞便潛血試驗陰性同時在下一步預約檢查之前發(fā)現(xiàn)的CRC。然而，不同的研究運用不同的檢測方法，愈創(chuàng)樹脂糞便潛血試驗gFOBT.或糞便免疫化學法FIT試驗，且頻率不同，每年一次或二年一次；不同人群中陽性定義的參考值不同；不同研究中FIT所選用的單位不同亦影響間期CRC的發(fā)病率。少數(shù)研究中檢測了數(shù)次大便潛血試驗后間期CRC的發(fā)病率。

　　在一個包括3616名篩查者的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)兩輪大便檢測后，39名CRC患者中的10名為間期CRC，其中9名FIT或gFOBT陰性、1名結腸鏡檢查陰性。在英格蘭的全國健康服務腸道腫瘤篩查項目中，在534411篩查者中，1336名CRC中，192名為間期CRC，他們此前gFOBT均為陰性。

　　間期CRC的定義

　　結直腸癌篩查委員會間期腫瘤專家工作組WEO將間期CRC定義為在結直腸篩查項目中未發(fā)現(xiàn)，而在下一次推薦的篩查日期之前發(fā)現(xiàn)的結直腸癌。此定義來源于間期宮頸癌的定義。

　　在有組織的篩查項目中，篩查發(fā)現(xiàn)的CRC定義為在篩查項目中發(fā)現(xiàn)的腫瘤及有陽性篩查結果之后一定時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤；非篩查發(fā)現(xiàn)的CRC即如上述定義的間期CRC及篩查時依從性差的患者。間期CRC不包括在篩查時依從性差的患者，因為腫瘤的發(fā)生是因為依從性差所致。

　　已提議的命名系統(tǒng)適用于應用任何手段的篩查及結腸鏡隨訪。在結腸鏡隨訪過程中診斷但是日期在下一次推薦的篩查日期之前的CRC屬于間期CRC。如果沒有明確的篩查周期，對于FIT/gFOBT可定義為2年，F(xiàn)S定于為5年，結腸鏡則為10年。對于只限于一次的篩查項目，因為沒有推薦的復查時間，無間期腫瘤可言。

　　為了將間期CRC的定義適用于有計劃的、可重復的篩查項目中，關于其分類專家委員會推薦如下原則：

　　1.診斷腫瘤之前應指明相關的篩查項目

　　報道間期CRC發(fā)病率時應指明篩查項目，如在FIT篩查項目中，在一次陰性FIT篩查試驗之后但是在下一次FIT篩查之前發(fā)生的CRC將被定義為FIT間期CRC。

　　2.應指明導致間期CRC的篩查項目

　　導致間期CRC的篩查項目即指在診斷腫瘤之前最近進行、最復雜的篩查項目，如在FIT陽性篩查試驗治療但是在隨后的CS檢查中有陰性結果，將會被認為是CS間期CRC，而非FIT間期CRC。

　　3.指明間期CRC產(chǎn)生的背景

　　篩查發(fā)現(xiàn)的及非篩查發(fā)現(xiàn)的腫瘤需說明發(fā)現(xiàn)其診斷的篩查項目，如兩年一次的FIT篩查、結腸鏡或FS篩查。如原則2所指，近期間期CRC是通過結腸鏡發(fā)現(xiàn)的，背景是FIT篩查項目，此時可指定為FIT篩查之間的CS間期腫瘤。

　　4.間期CRC發(fā)生率的統(tǒng)計

　　理論上，篩查發(fā)現(xiàn)的及非篩查發(fā)現(xiàn)的腫瘤報道時應該采用每100，000人次時的比率，應充分考慮到風險較大的人群及時間，并考慮到失訪。關于CRC篩查及診斷質量保證，歐洲指南推薦復雜的方法以計算間期CRC率，以適應在背景人群中CRC發(fā)生率及年齡變異及性別變異。

　　5.研究中至少應包含的數(shù)據(jù)

　　專家委員會推薦在記錄間期CRC時至少應包括如下數(shù)據(jù)：患者的統(tǒng)計學特征（年齡、性別）及研究中所包括的所有人群、實施發(fā)現(xiàn)間期CRC時的項目時的指證（如篩查、隨訪或出現(xiàn)臨床癥狀）、最開始時采取的檢查手段（FOBT、FIT、FS、CS）；推薦的隨訪周期；篩查時的年齡上限；從篩查至診斷CRC時的時間；診斷CRC時腫瘤的部位、組織學特征及分期。在FIT篩查時一些特征需指明尤其是類型（尤其是緩沖液的類型）及分析的儀器。如果采用定量FIT儀器，出現(xiàn)陽性指標時的濃度界限需指明。

　　命名系統(tǒng)的實際應用

　　應該注明提出的命名系統(tǒng)的主要特征，首先，IARC將間期腫瘤的定義擴展至結腸鏡隨訪時發(fā)現(xiàn)的CRC。為了確保與IARC命名系統(tǒng)保持一致，專家委員會將間期CRC定義限制為進展期腫瘤，而未包括進展期及非進展期腺瘤。由于關于再次篩查或隨訪的間期國際上無統(tǒng)一標準，命名系統(tǒng)在定義中保留了推薦檢查周期。這意味著由于篩查或隨訪的間期不同，間期CRC的發(fā)病率會有所不同，因此需加以注明。

　　命名系統(tǒng)提供了確診及報道間期CRC的主要原則，但是可能存在有爭議的地方。最后，識別間期CRC需要證據(jù)支持相應的報道，對間期CRC潛在生物學過程的認識驅動著間期CRC定義的形成及對其對井下表現(xiàn)特征更深的理解，進而降低其發(fā)生率。將來將需要進行大量的工作對間期CRC的形成原因進行研究。

　　總而言之，文章表明了篩查或隨訪結腸鏡后發(fā)現(xiàn)的間期CRC的定義及分類，并進行了舉例說明。專家工作組鼓勵采用該標準的命名系統(tǒng)，以利于比較國際上不同研究項目之間間期CRC的發(fā)病率。