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【細胞】切斷癌細胞的轉(zhuǎn)移之路

摘要:研究人員指出,P-Rex1是一個有吸引力的靶標(biāo)的另一個原因是,通過轉(zhuǎn)基因而缺乏這種酶的小鼠,通常是健康的,幾乎沒有發(fā)生負面影響。

當(dāng)今大多數(shù)抗癌藥物的工作原理是,攻擊腫瘤的生長。然而,密歇根大學(xué)生命科學(xué)研究所(LSI)的研究人員,將矛頭對準(zhǔn)了癌癥難題的一個不同部分——阻斷其擴散到身體新部位的能力(被稱為轉(zhuǎn)移),這是大多數(shù)癌癥死亡的原因。他們的研究結(jié)果于2016年4月15日發(fā)表在《細胞》(Cell)子刊《結(jié)構(gòu)》(Structure)雜志。

該研究所JohnTesmer實驗室的科學(xué)家們,專注于一種酶,稱為P-Rex1,它一直與乳腺癌、前列腺癌和皮膚癌的進展和轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系,從而使其成為新藥的一個有吸引力的靶標(biāo)。

在某些類型的癌癥中,腫瘤細胞產(chǎn)生高水平的P-Rex1,其中包括超過50%的乳腺癌。由兩個其他分子激活P-Rex1,可使癌細胞變得可移動和傳播。

本文第一作者、Tesmer實驗室博士后JenniferCash指出:P-Rex就像一臺機器,需要兩把鑰匙才能打開。一種新藥可能以一把鑰匙的形式出現(xiàn),適合其中一把鎖并阻止它被打開。但是,要開發(fā)這種新藥物,首先必須對這把鎖的樣子以及它如何發(fā)揮作用,有一個詳細的了解。

研究人員使用一種被稱為x射線晶體學(xué)的技術(shù),揭示了P-Rex1的三維結(jié)構(gòu)和功能特征。他們的研究重點關(guān)注其中一把鑰匙的結(jié)合位點,一個叫做PIP3的信號脂質(zhì)。

一段時間以來,P-Rex1一直是一個有吸引力的藥物靶標(biāo)。但這些藥物的發(fā)展,因缺乏對其結(jié)構(gòu)和調(diào)控機制的理解,而受到了限制。我們的數(shù)據(jù)證實了結(jié)合位點的位置,這將極大地幫助我們識別或設(shè)計小分子,靶定這種激活機制。

研究人員指出,P-Rex1是一個有吸引力的靶標(biāo)的另一個原因是,通過轉(zhuǎn)基因而缺乏這種酶的小鼠,通常是健康的,幾乎沒有發(fā)生負面影響。

Cash及其同事開展的實驗室研究類型,是非常專業(yè)和技術(shù)性的——充滿了諸如“pleckstrin同源結(jié)構(gòu)域”和“變構(gòu)激活機制”這樣的術(shù)語,她說,對她來說,看到科學(xué)錯綜復(fù)雜的細節(jié)之外的東西,并考慮到全局,是很容易的事。

Cash說:我的生活深受乳腺癌影響,我有多個家庭成員被乳腺癌奪去了生命,我妹妹就在最近被診斷出患有乳腺癌。我丈夫的家族中有遺傳性乳腺癌最常見的基因突變,我有兩個女兒。所以對我來說——同樣對很多家庭來說,這是非常私人化的。

2016年1月,在密歇根大學(xué)女子籃球隊年度“PinkGame”上,Cash有機會解釋一下她對Criser中心一類人群開展的研究,“PinkGame”旨在提高人們對乳腺癌生存和研究的認識。

接下來,該研究小組將開始篩查能夠在PIP3結(jié)合位點結(jié)合P-Rex1的藥物樣分子,阻止這種酶的激活。

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