2012年5月6日，在NatureGenetics發(fā)表的一篇文章指出，最近的兩項(xiàng)研究顯示，染色體較大的結(jié)構(gòu)異常與增高癌癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這個(gè)論點(diǎn)已被證實(shí)，只有小部分人在癌前就可篩查。研究發(fā)現(xiàn)染色體的改變與年齡呈比例，特別是在50歲之后，還與癌癥風(fēng)險(xiǎn)有聯(lián)系。這項(xiàng)研究是由兩家機(jī)構(gòu)共同進(jìn)行，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)和基因環(huán)境學(xué)會(huì)研究院的科學(xué)家共同完成，并由美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因圖譜研究所贊助。NCI和基因環(huán)境學(xué)會(huì)研究院(GENEVA)均是國(guó)家衛(wèi)生研究所的成員。研究的結(jié)果將發(fā)表在2012年5月6日的自然雜志之一的遺傳學(xué)。

如在研究中提到的染色體結(jié)構(gòu)異常現(xiàn)象，稱(chēng)之為“鑲嵌”，是因DNA改變所導(dǎo)致，有些人有，而有些人沒(méi)有。具有鑲嵌的人同時(shí)擁有正常和變異細(xì)胞。

NCI癌癥流行病學(xué)和遺傳學(xué)部門(mén)和遺傳轉(zhuǎn)變實(shí)驗(yàn)室的主任StephenChanock說(shuō)，這項(xiàng)研究基于大量病例反饋，隨著年齡的增長(zhǎng)，遺傳鑲嵌就會(huì)增加，可構(gòu)成癌癥因子。這一觀點(diǎn)引起了對(duì)人類(lèi)基因組重要的關(guān)注及其穩(wěn)定性，并建議把對(duì)基因鑲嵌的檢測(cè)作為癌癥或其他慢性疾病早查的一個(gè)手段。

通過(guò)對(duì)來(lái)自GENEVA機(jī)構(gòu)及NCI相似項(xiàng)目的全基因組關(guān)聯(lián)研究的資料質(zhì)量控制檢查，科學(xué)家開(kāi)始觀察染色體結(jié)構(gòu)異常預(yù)期之外的頻率。這項(xiàng)研究包括對(duì)成千上萬(wàn)患者的DNA常見(jiàn)差異的對(duì)比，以監(jiān)測(cè)這些變異與已知的特征有何關(guān)聯(lián)，比如癌癥。起初，我們認(rèn)為是這些異常時(shí)錯(cuò)誤或是實(shí)驗(yàn)室程序方面的問(wèn)題。但它們不斷的以低頻率出現(xiàn)，科學(xué)家才懷疑在總體的人群中，這些結(jié)構(gòu)異常的頻率是怎樣?

先前，NCI研究員已有關(guān)于西班牙以人口為基礎(chǔ)的遺傳鑲嵌現(xiàn)象報(bào)道。因?yàn)闆](méi)有對(duì)總體人群就鑲嵌頻率精確的估計(jì)，NCI研究員通過(guò)對(duì)來(lái)自于13個(gè)GWAS31717名癌癥患者及26136名非癌癥患者的染色體鑲嵌異常進(jìn)行研究。類(lèi)似的研究分析在華盛頓大學(xué)、西雅圖、NHGRI合作單位以及NCI的GENEVA機(jī)構(gòu)也有展開(kāi)。16項(xiàng)GENEVA研究包括對(duì)不同年齡段的參與者和幾種主要慢性病的研究，只有少數(shù)的幾項(xiàng)研究就專(zhuān)注于癌癥的結(jié)果。

該項(xiàng)由NCI領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)體腫瘤患者中，遺傳鑲嵌異常更為頻繁，與非癌癥患者相比，0.97%比0.74%。此外，還發(fā)現(xiàn)染色體鑲嵌異常在所有參與者中，雖然發(fā)生率不到1%，但可檢測(cè)的頻率與年齡呈正比。這符合GENEVA研究結(jié)果，50歲以上的患者遺傳鑲嵌更為頻繁。

GENEVA研究員通過(guò)對(duì)50000余名參與者的血樣進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)404名患者遺傳鑲嵌異常，大多數(shù)都是50歲以上，30歲以下只有0.2%，30-50歲鑲嵌異常開(kāi)始增加，60歲以后明顯增加，75歲以上則高達(dá)2.5%?？茖W(xué)家提到，以往的報(bào)告表明，鑲嵌異常在生命晚期的患者更為常見(jiàn)，這是因?yàn)樗鼈冸S著時(shí)間增加和累積，和/或因?yàn)樵隗w內(nèi)鑲嵌細(xì)胞的子代數(shù)量的激增，在老年患者人群中更容易檢測(cè)到。

異染色質(zhì)紊亂為人類(lèi)衰老主因

一項(xiàng)把衰老過(guò)程與包裹緊密的細(xì)胞DNA束聯(lián)系起來(lái)的研究可能導(dǎo)致預(yù)防和治療諸如癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病等老年性疾病的方法。學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志4月30日對(duì)這項(xiàng)研究作了詳細(xì)介紹。

據(jù)美國(guó)每日科學(xué)網(wǎng)站4月30日?qǐng)?bào)道，在此項(xiàng)研究中，美國(guó)索爾克研究所與中國(guó)科學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，造成沃納綜合征——一種導(dǎo)致過(guò)早衰老和死亡的疾病——的基因突變導(dǎo)致了DNA束即所謂的異染色質(zhì)的惡化。

這一發(fā)現(xiàn)是尖端干細(xì)胞與基因編輯技術(shù)結(jié)合的產(chǎn)物，它可能導(dǎo)致通過(guò)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)對(duì)異染色質(zhì)的損傷，從而抵抗衰老相關(guān)生理衰退的方法。

研究論文的資深作者胡安·卡洛斯·伊斯皮蘇亞·貝爾蒙特說(shuō)：“我們的研究結(jié)果顯示，引起沃納綜合征的基因突變會(huì)導(dǎo)致異染色質(zhì)的紊亂，而這種對(duì)DNA正常包裹方式的破壞成為導(dǎo)致衰老的關(guān)鍵原因，其影響超出了沃納綜合征的范疇。它將確認(rèn)一種主要的衰老機(jī)制——即異染色質(zhì)紊亂，而這一過(guò)程已被證明是可逆的。”

沃納綜合征是一種使人提前衰老的遺傳疾病，在美國(guó)人口中的發(fā)病率約為20萬(wàn)分之一。患者在生命的較早時(shí)期即患上白內(nèi)障、Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松和癌癥等老年性疾病，多數(shù)患者死于50歲前后。

這種疾病是由沃納綜合征RecQ解旋酶基因——簡(jiǎn)稱(chēng)WRN基因——的突變所引起的，該基因負(fù)責(zé)WRN蛋白質(zhì)的生成。以往的研究證明，正常形式的WRN蛋白質(zhì)是一種維持人體DNA的結(jié)構(gòu)及完整性的酶。當(dāng)在沃納綜合征的情況下，這種蛋白質(zhì)發(fā)生突變，從而破壞DNA的復(fù)制、修復(fù)及相關(guān)的基因表達(dá)。這被認(rèn)為是導(dǎo)致提前衰老的原因。不過(guò)，還不清楚突變WRN蛋白質(zhì)擾亂這些關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程的確切方式。

索爾克研究所的科學(xué)家在這項(xiàng)研究中尋求精確地測(cè)定突變WRN蛋白質(zhì)導(dǎo)致如此嚴(yán)重的細(xì)胞破壞的方式。為此，他們利用尖端的基因編輯技術(shù)刪除人類(lèi)干細(xì)胞中的WRN基因，從而構(gòu)建了一個(gè)沃納綜合征細(xì)胞模型。這一干細(xì)胞模型使科學(xué)家獲得了前所未有的在實(shí)驗(yàn)室研究迅速衰老細(xì)胞的能力。由此得到的細(xì)胞反映了真實(shí)的沃納綜合征患者體內(nèi)的基因突變，因此這些細(xì)胞的衰老速度快于正常細(xì)胞。

通過(guò)更為密切的觀察，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，WRN基因的刪除還導(dǎo)致了異染色質(zhì)——即存在于細(xì)胞核中的包裹緊密的DNA——的結(jié)構(gòu)破壞。

這種DNA束狀形式起著控制基因活性的“操作面板”式的作用，并規(guī)范細(xì)胞復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。在束狀異染色質(zhì)外面的是控制異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的化學(xué)標(biāo)記物，即所謂的表觀遺傳標(biāo)簽。例如，對(duì)這些化學(xué)開(kāi)關(guān)的修改可以改變異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，從而使基因得到表達(dá)或被抑制。

索爾克研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，WRN基因的刪除將導(dǎo)致異染色質(zhì)的紊亂，這表明WRN蛋白質(zhì)對(duì)異染色質(zhì)的維護(hù)有重要作用。事實(shí)上，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，他們證明這種蛋白質(zhì)與已知可以穩(wěn)定異染色質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)直接存在相互影響——從而首次以確鑿證據(jù)揭示了突變WRN蛋白質(zhì)與異染色質(zhì)紊亂之間的直接聯(lián)系。