MHCI類分子減少或缺乏

腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)顯示異質(zhì)性和遺傳不穩(wěn)定性。如腫瘤抗原編碼基因往往發(fā)生突變或丟失，導(dǎo)致不能有效地表達(dá)與正常細(xì)胞有質(zhì)或量差別的抗原；某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原即使正常細(xì)胞不存在，由于其免疫原性極弱，而無(wú)法誘導(dǎo)特異性的免疫應(yīng)答；或者某些弱抗原反復(fù)刺激宿主免疫系統(tǒng)，使之產(chǎn)生免疫耐受。而且腫瘤細(xì)胞往往比正常細(xì)胞表達(dá)更多的黏蛋白和多糖分子，造成腫瘤抗原被多糖所覆蓋成為隱蔽性抗原；有些腫瘤細(xì)胞可分泌刺激因子活化宿主凝血系統(tǒng)，造成腫瘤細(xì)胞外形成纖維蛋白外殼(fibrincocoon)，隔離了腫瘤抗原。宿主對(duì)某些腫瘤抗原的免疫應(yīng)答可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原減弱或丟失，被稱為抗原調(diào)變(antigenmodulation)。這些都會(huì)妄免疫活性細(xì)胞無(wú)法有效地識(shí)別腫瘤抗原，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫攻擊。除此之外，下列重要因素參與決定腫瘤細(xì)胞顯示不良的免疫原性。

MHCI類分子減少或缺乏：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用抗MHCI類分子單抗可阻斷CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊；各種組織類型的腫瘤中MHCI類分子表達(dá)減少或缺乏，可造成腫瘤在宿主體內(nèi)持續(xù)性生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移性增強(qiáng)和預(yù)后不良。已知人類腫瘤細(xì)胞中MHCI類分子表型改變至少有下列四種形式：①全部丟失，包括HLA-A、B、C；2HLA一條單元型丟失，即HLA-A、HLA-B、HLA-C三位點(diǎn)等位基因均丟失一牛；③某一個(gè)位點(diǎn)丟失；④某一個(gè)等位基因丟失。

腫瘤細(xì)胞異常的HLA表型

A。正常細(xì)胞HLAI類分子表型(舉例)。腫瘤細(xì)胞異常HLAI類分子表型；B。全部丟失，包括HLA-A、HI．A-B、HLA-C；C。HLA一條單元型丟失，即HLA-A、HLA-B、HLA-C三位點(diǎn)均丟失一半等位基因；n某一位點(diǎn)丟失(此處為HLA-B或A位點(diǎn))；E。某一等位基因丟失(此處為HLA-B44)。

抗原加工處理缺陷

LMP和TAP是腫瘤抗原加工過(guò)程中的重要成分，腫瘤細(xì)胞遺傳的不穩(wěn)定可能造成LMP和TA戶基因的突變、丟失。某些病毒產(chǎn)物(HSV-ICP47)在胞內(nèi)抑制I。MP活性，干擾TAP蛋白功能，從而阻止抗原肽形成和其轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，影響MHCI類分子和抗原肽的結(jié)合及其在腫瘤細(xì)胞膜上的表達(dá)?，F(xiàn)近發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的某些人體腫瘤細(xì)胞系中LMP-2、I-MP-7和TAPl、ATP2在mRNA和蛋白水平上均有不同程度下降)。

抗原加工處理缺陷

某些病毒在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可抑制蛋白酶體活性，阻斷TAP轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾MHC分子合成及其與抗原肽的結(jié)合等，從而影響MHC分子-抗原肽復(fù)合物在腫瘤細(xì)胞膜上的表達(dá)和CD8CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。

同樣對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本中的黑色素瘤、乳腺癌和宮頸癌進(jìn)行測(cè)定，也顯示有不同程度的TAP蛋白和MHCI類分子的丟失。在惡性轉(zhuǎn)移性腫瘤中，TAP蛋白和MHCI類分子丟失頻率比原發(fā)性腫瘤明顯升高。應(yīng)用TA戶基因轉(zhuǎn)染至其缺陷的腫瘤細(xì)胞或INF-丁誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞TAP蛋白表達(dá)，可恢復(fù)或促進(jìn)MHCI類分子提呈的抗原肽在腫瘤細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)CTL殺傷靶細(xì)胞的敏感性。

缺乏協(xié)同刺激信號(hào)

T細(xì)胞激活除了需要通過(guò)TCR識(shí)別MHC分子提呈抗原肽產(chǎn)生的第一信號(hào)外，還需協(xié)同刺激信號(hào)，如通過(guò)C1928與B7分子和某些黏附分子相互作用。許多腫瘤細(xì)胞往往缺乏B?分子或其他黏附分子，無(wú)法

為T(mén)細(xì)胞激活提供第二信號(hào)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)，某些淋巴瘤細(xì)胞表面不表達(dá)或低表達(dá)黏附分子ICAM-1或LFA-1，導(dǎo)致刺激自體和同種異體T細(xì)胞應(yīng)答能力降低，在無(wú)足量的APC存在下，人黑色素瘤細(xì)胞多次刺激T細(xì)胞反而造成T細(xì)胞無(wú)能(anergy)。而通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將乃尸基因轉(zhuǎn)染黑色素瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)B?陽(yáng)性的瘤細(xì)胞具有直接激活CTL的能力，產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答。

受體介導(dǎo)的NK細(xì)胞激活機(jī)制

MHCI類分子是KIR配體，連這些耗子藥產(chǎn)生抑制性信號(hào)，可抑制NK細(xì)胞激活。當(dāng)腫瘤細(xì)胞I類分子表達(dá)下降或缺陷，缺乏炎癥信號(hào)，導(dǎo)致NK細(xì)胞激活，發(fā)揮殺傷效應(yīng)。

腫瘤逃避免疫攻擊的機(jī)理

1.瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)所必需的成分：多數(shù)腫瘤抗原免疫原性較弱。宿主對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原減少或丟失，從而逃避免疫攻擊（稱為“免疫調(diào)變”）?？乖庸こ蔬f障礙，如抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)子（TAP）、MHC分子表達(dá)異?；驘o(wú)表達(dá)；腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉；粘附分子及協(xié)同刺激分子的缺乏引起免疫耐受。

2.免疫選擇：腫瘤形成過(guò)程中免疫原性強(qiáng)的腫瘤被消滅，弱免疫原性的不敏感腫瘤被選擇性的保留下來(lái)，并進(jìn)一步發(fā)展。

3.免疫抑制性細(xì)胞：腫瘤抗原特異性和非特異性抑制細(xì)胞主要來(lái)自調(diào)節(jié)性T抑制性細(xì)胞（Treg）和抑制性巨噬細(xì)胞等。Treg為CD4+CD25+的T細(xì)胞，人們還發(fā)現(xiàn)Treg表達(dá)CTLA-4和Foxp3。臨床腫瘤患者體內(nèi)Treg比例較正常人高。Treg可抑制IFN-g、IL-2的成生，抑制CTL抗腫瘤的作用?；罨膯魏思?xì)胞醫(yī)藥批發(fā)巨噬細(xì)胞既可增強(qiáng)抗腫瘤免疫，又可產(chǎn)生免疫抑制因子，如前列腺素E2（PGE2）抑制淋巴細(xì)胞的增殖，抑制NK和T細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。抑制性巨噬細(xì)胞是否為特異分化階段的巨噬細(xì)胞，還是巨噬細(xì)胞某個(gè)亞群尚不清楚。

4.淋巴因子產(chǎn)生異常與Th1/Th2漂移：

1.Th1和Th2細(xì)胞特點(diǎn)：CD4+T輔助細(xì)胞分為兩個(gè)亞類Th1和Th2。活化的Th1產(chǎn)生的細(xì)胞因子以IL-2、IFN-g、TNF-b等為主，強(qiáng)化細(xì)胞免疫；活化的Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子以IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等為主，促進(jìn)體液免疫。兩者的前體細(xì)胞為T(mén)h0。Th0分化的方向取決于某些細(xì)胞因子（如IL-4、IL-12等）。

5.免疫抑制因子：

1.腫瘤來(lái)源的免疫抑制因子：腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生IL-10、TGF-b、PGE2抑制NK和T細(xì)胞抗腫瘤作用。

2.可溶性IL-2受體（IL-2R）：除了Treg細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制因子外，活化的T細(xì)胞、NK、巨噬細(xì)胞膜上的IL-2R游離下來(lái)成為可溶性IL-2R（SIL-2R），它競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-2而干擾了IL-2免疫增強(qiáng)功能。

6.免疫細(xì)胞功能異常：荷瘤宿主外周血獲得的樹(shù)突狀細(xì)胞往往對(duì)抗原遞呈有障礙。腫瘤患者T細(xì)胞CD3分子的z鏈常常表達(dá)下降或缺失，導(dǎo)致T細(xì)胞的活化障礙。