海量的遺傳變異“淹沒(méi)了”腫瘤治療之效

腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性是癌癥產(chǎn)生抗藥性、轉(zhuǎn)移性的主要原因。腫瘤發(fā)生是體細(xì)胞演化的過(guò)程，正如自然群體多樣性一樣，隨機(jī)突變和自然選擇是腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的主要進(jìn)化動(dòng)力。日本遺傳學(xué)家木村資生指出，大量的遺傳多樣性無(wú)法僅用達(dá)爾文自然選擇解釋，繼而他提出中性進(jìn)化理論或非達(dá)爾文進(jìn)化過(guò)程。雖然癌癥生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)達(dá)爾文進(jìn)化過(guò)程驅(qū)動(dòng)腫瘤多樣性形成的觀點(diǎn)已經(jīng)根深蒂固，然而傳統(tǒng)觀念很可能大大低估了一個(gè)具有百萬(wàn)甚至上億細(xì)胞數(shù)量的腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和頑強(qiáng)性，從而無(wú)法完整系統(tǒng)地認(rèn)識(shí)腫瘤內(nèi)部遺傳多樣性的大小和空間分布以及腫瘤轉(zhuǎn)移和抗性產(chǎn)生的能力。

最近，中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所和芝加哥大學(xué)合作，通過(guò)在一個(gè)肝癌切片上切取近300個(gè)樣品和近2000倍覆蓋度的基因測(cè)序和細(xì)致的數(shù)據(jù)分析，揭示了腫瘤細(xì)胞中遺傳多樣性水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于預(yù)期。研究通過(guò)中性模型估算，一個(gè)直徑約3.5厘米的腫瘤中攜帶了上億個(gè)基因編碼區(qū)的突變，高于以往的估算值幾千倍。由于高度的遺傳多樣性分布在10億甚至更多的腫瘤細(xì)胞群體中，成百上千的突變存在于較大克隆中（大于10000個(gè)細(xì)胞的克隆），而更多的突變只在小于100個(gè)細(xì)胞的小克隆中出現(xiàn)。正如研究員吳仲義所強(qiáng)調(diào)的：“由于具有這么多的突變，即使經(jīng)過(guò)積極的治療，具有特異突變的腫瘤克隆能夠生存下來(lái)的概率是很高的，這些細(xì)胞可以增殖形成新的耐藥性腫瘤克隆。”該成果于11月11日在線發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》。該研究是迄今為止，對(duì)腫瘤內(nèi)部多樣性程度最深入和徹底的分析，不但第一次刻畫(huà)了腫瘤的空間克隆結(jié)構(gòu)，同時(shí)通過(guò)建立腫瘤細(xì)胞群體遺傳理論第一次對(duì)腫瘤的遺傳異質(zhì)性水平進(jìn)行估算。這項(xiàng)研究還揭示了巨大的多樣性在群體中如此迅速和大量的產(chǎn)生，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了達(dá)爾文進(jìn)化過(guò)程的估計(jì)。這使得在進(jìn)化領(lǐng)域里，從20世紀(jì)80年代開(kāi)始并持續(xù)了30年的選擇與中性的辯論“突然變得與醫(yī)學(xué)相關(guān)”。

在傳統(tǒng)的達(dá)爾文理論中，少數(shù)有益變異使腫瘤細(xì)胞具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)；隨著時(shí)間的推移，這種有益突變將驅(qū)除所有有害的變異。因此，瘤內(nèi)的遺傳多樣性是十分有限的。而這項(xiàng)研究則表明：腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性的演化實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞水平的非達(dá)爾文過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，遺傳變異會(huì)很快出現(xiàn)并快速累積，因此即使微小的腫瘤都可能具有非常高的遺傳多樣性。該研究并沒(méi)有完全否認(rèn)達(dá)爾文選擇力在細(xì)胞水平上的作用，研究員呂雪梅表示，非達(dá)爾文過(guò)程可能并不能準(zhǔn)確刻畫(huà)（同一或不同器官）不同腫瘤之間的遺傳異質(zhì)性，或從非腫瘤向腫瘤演化的過(guò)程。而這項(xiàng)研究通過(guò)非達(dá)爾文過(guò)程來(lái)解釋腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性，使得腫瘤內(nèi)部遺傳異質(zhì)性第一次變得在理論上是可計(jì)算的。同時(shí)這項(xiàng)研究所估算出的腫瘤的高度遺傳異質(zhì)性也對(duì)腫瘤的臨床治療策略提出了明確的指示：高度的遺傳異質(zhì)性表明腫瘤細(xì)胞群體中存在抗性突變的概率很高，因此，為迅速清除腫瘤細(xì)胞通常所采用的化療、放療等殺傷性很強(qiáng)的策略，不但可能失效，甚至由于主要克隆被滅活反而會(huì)助長(zhǎng)抗性克隆的膨脹和發(fā)展。

腫瘤的發(fā)生本質(zhì)上是進(jìn)化過(guò)程，進(jìn)化遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的交叉，無(wú)疑會(huì)給醫(yī)學(xué)問(wèn)題帶來(lái)更多的啟示和解答。該項(xiàng)目的主要負(fù)責(zé)人吳仲義和呂雪梅表示，以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步展開(kāi)的理論或?qū)嶒?yàn)上的研究，將會(huì)對(duì)臨床有非常重要的影響；同時(shí)他們也特別感謝這一次參與到這項(xiàng)研究中的北大腫瘤醫(yī)院的兩位臨床研究人員：田秀云和郝純毅。文章的主要作者包括北京基因組所凌少平、胡正、楊祖玉、楊芳。該研究得到了國(guó)家自然與科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目、科技部“973”項(xiàng)目的支持。