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免疫療法三篇重磅!解讀CTLA-4抗體在腫瘤治療中的作用

2018-04-21 來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:他們首次發(fā)現(xiàn)Ipilimumab可以使離體(ex vivo)的表達CD16(FcγRIIIA)的非經(jīng)典單核細胞參與到ADCC介導的對Treg細胞的裂解,而CD16陰性的經(jīng)典單核細胞卻不能。

 近期,越來越多的證據(jù)表明針對CTLA-4靶點的抗體藥物并沒有通過阻斷CTLA-4/B7信號的方式來發(fā)揮功效。伴隨著對癌癥免疫治療中的CTLA-4免疫檢查點學說的質(zhì)疑,一些最新研究指出,通過改造優(yōu)化抗體等手段來增強抗體對腫瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞的清除,可以讓CTLA-4的癌癥免疫療法“更上一層樓”。

 
通過阻斷人體抗腫瘤反應的抑制信號來增強患者對腫瘤的免疫應答被認為是當前最有希望的新型癌癥免疫療法。CTLA-4和PD-1被認為是免疫系統(tǒng)的兩個重要的檢查點 (Checkpoint),它們對T細胞的免疫反應起著負向調(diào)控作用。
 
近年來,CTLA-4的抗體藥物,特別是美國FDA批準用于臨床治療的Ipilimumab,在治療晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤等腫瘤上取得了較好的療效。隨著對CTLA-4抗體藥物的作用機制的深入研究,流行的CTLA-4免疫檢查點學說(CTLA-4 Checkpoint Blockade Hypothesis)受到了挑戰(zhàn)(詳見本網(wǎng)先前發(fā)表的《華人科學家叫板CTLA-4免疫檢查點阻斷假說》)。
 
美國馬里蘭大學醫(yī)學院劉陽教授和鄭盼教授領導的免疫治療聯(lián)合課題組,是第一個發(fā)表論文公開質(zhì)疑CTLA-4免疫檢查點阻斷假說的研究團隊。近日,來自此研究團隊的唐飛博士撰文指出,針對CTLA-4靶點的藥物開發(fā)和療效提升需要依賴于強化腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg cell)的去除,而不是提高抗體阻斷CTLA-4/B7相互作用的能力。
 
與此對應的是,最近發(fā)表的來自不同研究小組的最新研究成果,則進一步支持CTLA-4抗體藥物的作用機理是依賴于抗體重鏈恒定區(qū)Fc和免疫細胞Fc受體所介導的腫瘤內(nèi)Treg細胞的清除。
 
結(jié)合以前報道的接受Ipilimumab治療的黑色素瘤病人的臨床數(shù)據(jù)的一篇文獻,筆者將一一解讀這些與CTLA-4抗體在腫瘤治療中的作用機理相關(guān)的文章,并簡要闡述其主要觀點。
 
(一)抗體的Fc片段對抗CTLA-4的免疫治療發(fā)揮功效是必不可少的
 
此篇來自美國哈佛大學麻省總醫(yī)院和Dana-Farber癌癥研究所的報道明顯駁斥了CTLA-4免疫檢查點的假說,在其論文的摘要中,對“Checkpoint”這一說法也加上了引號。
 
研究者開發(fā)了針對CTLA-4的高親和力羊駝重鏈抗體片段H11。H11缺少抗體恒定區(qū)Fc部分,但它能單價結(jié)合CTLA-4,并且通過封閉CTLA-4上的配體結(jié)合基序來有效抑制CTLA-4與其配體B7之間的相互作用。利用標記H11和全動物免疫-PET體內(nèi)可視化技術(shù),他們發(fā)現(xiàn)表面可及的CTLA-4主要局限于腫瘤微環(huán)境。
 
盡管如此,H11介導的CTLA-4阻斷不能發(fā)揮抗腫瘤的功效。如果在H11上安裝鼠IgG2a重鏈恒定區(qū)Fc,則顯著增強其抗腫瘤反應。若同時施用沒有Fc片段的H11,則安裝了鼠IgG2a Fc片段的H11則被大大減弱抗腫瘤效果。這些小鼠活體實驗,強有力地證明了CTLA-4依賴的抗體和Fc受體的結(jié)合, 而不是對CTLA-4/B7作用的阻斷,能解釋CTLA-4抗體的抗腫瘤作用。
 
(二)抗體Fc部分的效應功能貢獻于人CTLA-4抗體的活性
 
此項來自英國倫敦大學學院癌癥研究所的研究清楚地表明,對高免疫原性的腫瘤,通過優(yōu)化抗體的Fc片段,或者采用高親合力的Fc受體突變體,可以增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC),從而明顯改善CTLA-4抗體的治療結(jié)果。
 
作者分析了來自human Fc受體人源化小鼠的樣品以及黑色素瘤、肺癌和腎癌病人的臨床標本,發(fā)現(xiàn)CTLA-4異常高表達于腫瘤浸潤的Treg細胞表面,其表達水平顯著高于外周的Treg細胞以及外周和腫瘤中的效應T細胞。這些證據(jù)進一步提供了CTLA-4抗體能夠選擇性刪除腫瘤微環(huán)境中Treg細胞的理論基礎,而一系列的小鼠抗腫瘤實驗也支持腫瘤內(nèi)Treg細胞的消除是human IgG1(如Ipilimumab)和IgG2 (如Tremelimumab)亞型的CTLA-4抗體活性的基礎。
 
此外,作者發(fā)現(xiàn)在晚期黑色素瘤患者中,病人對Ipilimumab的反應與其Fc的III性受體CD16a-V158F高親合力多態(tài)性相關(guān)。
 
(三)Ipilimumab靶向黑色素瘤患者的調(diào)節(jié)性T細胞
 
這項研究成果來自瑞士洛桑大學醫(yī)院的Ludwig癌癥研究中心和腫瘤免疫生物學實驗室。作者對經(jīng)過Ipilimumab治療的29位患有晚期皮膚黑素瘤的病人進行了臨床研究,其中有15位患者對Ipilimumab的治療有響應,而14位對Ipilimumab無反應。
 
通過多色流式細胞術(shù),ADCC測定和免疫組織化學,作者分析了病人的外周血單個核細胞和轉(zhuǎn)移的腫瘤樣本。他們首次發(fā)現(xiàn)Ipilimumab可以使離體(ex vivo)的表達CD16(FcγRIIIA)的非經(jīng)典單核細胞參與到ADCC介導的對Treg細胞的裂解,而CD16陰性的經(jīng)典單核細胞卻不能。此外,與非反應患者相比,響應Ipilimumab單抗的患者其表達FcγRIIIA的非經(jīng)典單核細胞在治療前的基線外周頻率明顯更高。在腫瘤微環(huán)境中,應答者在基線時具有較高的高表達Fc受體的巨噬細胞的比率,并且在治療4周后其腫瘤浸潤的Treg細胞明顯減少。
 
這項利用臨床病人樣本的研究,相對于利用小鼠腫瘤模型的研究,更可靠地表明了Ipilimumab是通過活體靶向清除腫瘤內(nèi)Treg細胞來發(fā)揮治療效果的。
 
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