PD-1抑制劑合理使用，患者總生存率95%

2018-04-21 來源：肺癌康復(fù)圈標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：PD-1抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于十幾種癌癥，晚期的二三線治療；已經(jīng)被批準(zhǔn)用于肺癌等若干種癌癥，晚期一線治療.

幾乎絕大多數(shù)抗癌新藥的研發(fā)，都是從末線治療開始探索。新藥臨床試驗是充滿不確定性的。那么這個抗癌新藥探索的天花板是否可以被打破呢？

目前在國內(nèi)開展臨床試驗的，絕大多數(shù)要么就是已經(jīng)在國外上市的很成熟的藥物，要么就是國外上市老藥的仿制藥，要么就是國外已有類似藥物上市、靶點或者機(jī)制類似的同類藥，總而言之，都有一定的經(jīng)驗和教訓(xùn)可以參考——這不知道是好事，還是壞事。

好的一面是，在國內(nèi)參加臨床試驗，絕大多數(shù)時候都是安全的，至少不會有致死性的事件發(fā)生；壞的一面是，國內(nèi)老是這樣一個狀態(tài)，永遠(yuǎn)不會有真正的創(chuàng)新，永遠(yuǎn)都是跟在國外的屁股后面走，導(dǎo)致任何真正意義上劃時代的新藥，都是國外上市三五年后，國內(nèi)才陸陸續(xù)續(xù)出現(xiàn)。

言歸正傳。一個新藥，如果在末線治療里成功了，接下來就會逐步向“前”移：晚期未接受過任何治療的病友，來試一試，看看這個新藥是不是療效比標(biāo)準(zhǔn)治療更好？手術(shù)或同步放化療后的病友，來試一試，看看這個新藥能不能預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移？甚至，剛開始診斷，還有手術(shù)切除可能性的病友，來試一試，看看這個新藥能不能讓腫瘤退縮，讓手術(shù)更順利，讓生存期更長……

目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于十幾種癌癥，晚期的二三線治療；已經(jīng)被批準(zhǔn)用于肺癌等若干種癌癥，晚期一線治療；已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤、肺癌術(shù)后或同步放化療后的鞏固治療……但是，截止到目前，尚未有任何一款PD-1抑制劑，被批準(zhǔn)用于手術(shù)前的新輔助治療。

近日，這個天花板被打破。NEJM雜志報道了一項PD-1抗體O藥用于早中期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)前的新輔助治療的小規(guī)模臨床試驗，亮點頗多。

這項臨床試驗一共入組了21名I-IIIA期（早期、中期）的非小細(xì)胞肺癌，在手術(shù)前先接受1-2次O藥治療，然后在第二次O藥治療4周內(nèi)安排手術(shù)。開始O藥治療前會有穿刺活檢的病理標(biāo)本，手術(shù)后會有術(shù)后的標(biāo)本，因此可以進(jìn)行詳細(xì)的基因檢測、免疫分析，對比出用藥前后的各種變化。21名患者中，62%是腺癌，81%均為II-IIIA期患者。接受O藥治療后，只有5位患者出現(xiàn)了副作用，只有1位患者是2級的不良反應(yīng)，總體安全性非常好。

21位患者，20位患者是在接受了2次O藥后按計劃完成了手術(shù)；1位患者由于出現(xiàn)了3級的免疫性肺炎，提前安排了手術(shù)，手術(shù)過程順利。21位患者中，有1人手術(shù)過程中，發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯了氣管，未完整切除腫瘤。從第二針O藥打完，到手術(shù)的時間是18天，完全在計劃內(nèi)（4周）——因此，術(shù)前PD-1抗體的使用，不會導(dǎo)致手術(shù)時間被拖延。

21位患者，在接受O藥治療前，在接受O藥治療后又尚未接受手術(shù)前，拍了兩次片子。

結(jié)果提示：2名患者腫瘤明顯縮小、18名患者腫瘤穩(wěn)定、1名患者腫瘤進(jìn)展——從影像學(xué)上判斷，術(shù)前用1-2次O藥，疾病控制率是96%，有效率為10%。下圖展示了其中一位病友在用藥前后腫瘤的變化：

從影像學(xué)上，只能看到腫瘤的大小和形狀，但是無法判斷腫塊里面癌細(xì)胞是否活躍、癌細(xì)胞的比例有多大以及癌細(xì)胞的死活。

20位順利接受了手術(shù)治療的病友，可以通過對比接受O藥前穿刺活檢的切片和手術(shù)后的組織切片，來判斷癌細(xì)胞的死活。結(jié)果顯示：45%的病友，腫瘤組織中超過90%的癌細(xì)胞，在接受O藥治療后，已經(jīng)死亡；有幾位病友，切下來的腫塊，甚至完全都是死的癌細(xì)胞。

有兩位病友，接受完O藥治療后，影像學(xué)上提示腫塊變大了，但是切下來發(fā)現(xiàn)里面絕大部分都是免疫細(xì)胞，癌細(xì)胞已經(jīng)基本被消滅。

深入研究，到底什么樣的患者，接受PD-1抗體治療，更容易達(dá)到癌細(xì)胞大面積死亡。結(jié)果還是和以前類似：腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高的患者，更容易有效。

通過對比接受O藥治療前后患者外周血以及腫瘤切片中相關(guān)免疫細(xì)胞的動態(tài)變化?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，接受O藥治療起效的病友，其腫瘤組織中特異性殺傷癌細(xì)胞的T細(xì)胞數(shù)量和比例明顯提高，外周血中也是。尤其，是那些能特異性針對所謂腫瘤新生抗原的T細(xì)胞擴(kuò)增和激活明顯。

最后，長時間隨訪提示，20位接受了根治性手術(shù)治療的病友，1年無疾病復(fù)發(fā)率為80%，18個月無疾病復(fù)發(fā)率為73%。1位病友術(shù)后由于發(fā)生車禍、腦外傷而去世（這個不能賴腫瘤）；1位病友術(shù)后2個月出現(xiàn)單發(fā)的腦轉(zhuǎn)移，接受了局部放療后，已經(jīng)無病生存16個月，復(fù)查一切正常；1位病友術(shù)后出現(xiàn)了縱膈淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，接受了同步放化療，腫瘤緩解，療效維持已經(jīng)超過1年多；最后還有1位病友，術(shù)后1年出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后4個月，因為疾病去世

20位病友，1年半的無疾病復(fù)發(fā)率高達(dá)73%，總生存率高達(dá)95%；這個數(shù)字，比歷史同期數(shù)據(jù)好一些，期待更長久、更大規(guī)模的數(shù)據(jù)，來支持術(shù)前PD-1抑制劑的合理使用。