精神分裂癥狀常見于青少年，但一項新的研究顯示，這種大腦疾病可能早在妊娠早期，即母親孕期的前三個月，便開始發(fā)生。該發(fā)現為理解這一破壞性疾病打開新的大門，并為進行子宮內治療提供新的可能性。

近期，來自紐約州立大學布法羅校區(qū)雅各布醫(yī)學及生物醫(yī)學學院（JacobsSchoolofMedicineandBiomedicalSciencesatUB）和其他機構的研究人員在TranslationalPsychiatry上發(fā)表了上述研究。

始于胎兒

該項研究的領導者兼病理及解剖學教授MichalK.Stachowiak稱，該研究為精神分裂癥始于胎兒發(fā)育早期提供有力證據。“這疾病已被誤解近4000年，”他講道，首次關于精神分裂癥的描述據信出現在公元前1550年的埃及醫(yī)學文章《埃伯斯莎草紙文稿》（EbersPapyrus）上。

“多個世紀以來病人接受著殘酷的治療，甚至囚禁，后來又被認為精神和道德價值方面的疾病，或者由父母的惡劣影響所致（于1975年開始出現在精神病教科書里的概念），我們現在終于有證據表明精神分裂癥是一種大腦形成及結構發(fā)生根本性改變所致的精神失調癥，”Stachowiak說道。

該項研究基于Stachowiak和其同事之前的發(fā)現，雖然不同病人的精神分裂癥涉及數以百計個基因突變，但它們集中在一條名為“整合核FGFR1信號通路(INFS)”的基因組錯誤通路上。今年早些時候UB的研究者們報道過這一通路。但該通路什么時候、如何出現調節(jié)異常，并且如何影響腦部發(fā)育并不為人們所知曉。

成長中的“迷你腦”

Stachowiak和同事，也是他的配偶、病理及解剖學助理教授EwaStachowiak采用迷你腦技術，一種體外培養(yǎng)的微型腦結構，稱作大腦類器官（cerebralorganoids）。“我們希望，從某種意義上能夠闡明在子宮內大腦形成的重要階段。”Stachowiak講道。

在早前發(fā)表的文章中，UB的研究人員與來自西奈山醫(yī)院伊坎醫(yī)學院（IcahnSchoolofMedicineatMt.Sinai）的KristenJ.Brennand描述道，他們設計了對照組（三位普通人）和實驗組（四位精神分裂患者），使用從中取得的皮膚細胞，將迷你腦結構重編入誘導性多能干細胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）。Stachowiak解釋說，在發(fā)育的胚胎中，表皮細胞能發(fā)育成皮膚或大腦等組織或器官。

“我們在實驗室中利用干細胞模仿這一進程，尤其致力于培養(yǎng)大腦類器官，模仿大腦發(fā)育的初期階段，”他說道。UB的學者們更改了最近一份關于體外培養(yǎng)早期腦部結構的實驗方案。

多個星期以來，研究者用營養(yǎng)物質、葡萄糖、酸及生長因子來培育干細胞，以促進所謂的胚狀體的發(fā)育和形成，胚狀體屬于組織開始分化時第一個可識別的階段。通過添加培養(yǎng)基，營養(yǎng)物質及生長因子，它們最終成長為形成大腦的組織——“神經外胚層”。

隨后，這些神經外層細胞被移出來，置于一個含不同培養(yǎng)基及化學和營養(yǎng)物質供應的環(huán)境中，并一直處于頻繁活動的狀態(tài)，最終發(fā)展成為類腦器官，或稱迷你腦。這些迷你腦包含腦室，腦皮質以及一個類似腦干的區(qū)域。

定位腦皮質的功能紊亂

“這一階段，我們在精神分裂癥病人‘迷你腦’的皮質中發(fā)現了嚴重的畸形，”Stachowiak說道。的確如此，他補充說，因為最近有越來越多的證據將精神分裂癥與皮質中的功能異常聯系在一起，而作為大腦中最大的一部分，皮質負責一些關鍵功能，包括記憶，注意力，認知，語言以及意識。

他們發(fā)現某些種類的神經祖細胞（將來回發(fā)育成神經元）在病人“迷你腦”皮質中呈現不正常的分布。對比皮質外的區(qū)域有著大量成熟的神經元，在皮質內則十分罕見，Stachowiak解釋道。

“我們的研究顯示，疾病很可能開始于胚胎形成的頭三個月，并涉及細胞的加速分裂、過度遷移以及神經外胚層細胞過早分化為神經元，”他說道。“負責連接皮質不同區(qū)域的神經元，即所謂的中間神經元，在精神分裂癥患者的大腦皮質中被錯誤引導，導致皮質區(qū)域出現錯誤連接，如同一臺接錯線的電腦。

“現在，我們可以說精神分裂癥是一種大腦結構缺陷失調癥，發(fā)生在胚胎發(fā)育早期，相當于母親懷孕的最初三個月，且涉及皮質中特定的神經元回路畸形。”他稱道。這個實驗展示了INFS通路上的錯誤調節(jié)導致大腦細胞無法建立某些基因網絡連接，并最終發(fā)展成疾病。

“下一步將研究如何通過相關藥物甚至飲食增補劑影響INFS通路及相關通路，從而定位異常基因以預防調節(jié)紊亂的發(fā)生，”他答道，并指出這類的補充治療已經能有效應用于某些疾病，例如脊柱裂（spinabifida）。

腦機接口

Stachowiak指出，他們建立的大腦類器官模型已證實能用于其他疾病。國家自然科學基金（NationalScienceFoundation）資助Stachowiak和工程及應用科學學院電子工程系的副教授JosefM.Jornet，幫助他們利用這些模型來探索腦機接口，一種最終能有效指導創(chuàng)傷或中風后大腦組織再生的治療方案。

“我們試圖把‘迷你腦’研究與智能納米光子設備結合起來，以發(fā)展新一代的腦機接口，”Stachowiak解釋道。“有了這項技術，我們也許最終能夠控制并修正發(fā)育的大腦中復雜組織的細胞生長。發(fā)展該類技術的重要一步在于大腦類器官或迷你腦測試，觀察它們是否真的能實時地引導和糾正腦部發(fā)育。”

和Michal及EwaStachowiak一樣，該文章的其他聯合作者包括C.A.Benson、S.T.Narla、L.E.BayonaChuye、S.Elahi,D.Freedman和P.Sarder均來自UB的病理及解剖學系。S.Dhiman和K.Harikrishnan則來自UB的生物醫(yī)學工程系。A.Dimitri來自弗里多尼亞州立學院（FredoniaStateColl），而KristenBrennand來自西奈山醫(yī)院伊坎醫(yī)學院（theIcahnSchoolofMedicineatMt.Sinai）。

該項研究由紐約州衛(wèi)生部門（NewYorkStateDepartmentofHealth），國家科學基金會（NationalScienceFoundation），帕特里克·李基金會（PatrickP.LeeFoundation），美國國立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth）以及紐約干細胞基金會（NewYorkStemCellFoundation）資助。