3月29日的TheLancet雜志上發(fā)表了一篇來(lái)自加拿大太平洋帕金森研究中心Stoessl教授的評(píng)論，文章主要圍繞Lancet雜志1月份發(fā)表的帕金森病三重基因療法展開(kāi)，并對(duì)帕金森治療的方法進(jìn)行了評(píng)價(jià)，具體內(nèi)容如下：

　　帕金森病是第二常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。截至2010年，歐洲幾乎每年在帕金森病上都要投入近140億資金。其對(duì)帕金森病患者及其家庭的生活質(zhì)量的影響更是無(wú)法評(píng)估。帕金森病的主要病理改變是：中腦黑質(zhì)致密帶投射到紋狀體（尤其是殼核）的多巴胺能神經(jīng)元大量的死亡。紋狀體腹側(cè)區(qū)多巴胺的不足，可能會(huì)引起包括冷漠和抑郁在內(nèi)的行為并發(fā)癥。

　　左旋多巴是治療帕金森病的常見(jiàn)藥物，但是長(zhǎng)期使用左旋多巴可以導(dǎo)致癥狀波動(dòng)及劑量限制性的不自主運(yùn)動(dòng)（異動(dòng)癥）。合成多巴胺受體激動(dòng)劑可通過(guò)非生理性模式刺激多巴胺受體，但約1/6患者會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的沖動(dòng)控制障礙，以及包括白天過(guò)度嗜睡，幻覺(jué)，體位性低血壓在內(nèi)的副作用。

　　帕金森病早期便會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知、行為障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，它們對(duì)患者生活質(zhì)量的影響比運(yùn)動(dòng)癥狀還要嚴(yán)重，且大部分的非運(yùn)動(dòng)性癥狀對(duì)多巴胺能藥物治療的反應(yīng)甚微。因此，臨床上亟需對(duì)帕金森病更好的治療方法。蒼白球和丘腦底核的深部腦刺激對(duì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)及異動(dòng)癥有效，但是對(duì)帕金森病其它并發(fā)癥收效甚微。

　　研究者希望細(xì)胞或基因治療能夠開(kāi)啟新的治療途徑。之前一項(xiàng)雙盲的人類(lèi)胎兒多巴胺移植研究發(fā)現(xiàn)斷藥后嚴(yán)重異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)很高。通過(guò)AAV-谷氨酸脫羧酶的基因治療減少丘腦底核的興奮性輸出取得了一定療效。然而，一項(xiàng)對(duì)使用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療的類(lèi)似方法的研究卻沒(méi)取得顯著效果。

　　在雜志TheLancet上，Palfi博士及其同事報(bào)道了以慢病毒為載體的多巴胺合成相關(guān)的三重基因治療方法。該技術(shù)是創(chuàng)新之處在于首次使用慢病毒載體，成功應(yīng)用于人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，并且不依賴(lài)于多巴胺神經(jīng)元的存活，而是將帕金森病患者的紋狀體神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂泻铣啥喟桶返墓δ艿纳窠?jīng)元。（如圖）

　　正常腦內(nèi)，酪氨酸羥化酶(TH)是多巴胺（DA）合成的限速酶，需要四氫生物蝶呤（BH4）作為輔助因子。BH4的合成依賴(lài)于GTP環(huán)化水解酶1（GTPCH）。二羥基苯丙氨酸由TH生成，并通過(guò)L-芳香族氨基酸脫羧酶基（L-AAADC），將其轉(zhuǎn)化為DA。正常腦內(nèi)，合成的多巴胺通過(guò)Ⅱ型單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT2）儲(chǔ)存到突觸囊泡中，并釋放到囊泡外，而多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）負(fù)責(zé)DA的再攝取。DA的合成與釋放還通過(guò)多巴胺D2樣受體(D2AR)。

　　Palfi博士等針對(duì)48-65歲間的15名帕金森患者，使用開(kāi)放標(biāo)簽式的三種不同劑量（低中高）的三重基因治療。盡管沒(méi)有安慰劑組或模擬手術(shù)組的對(duì)照，研究者在至少12個(gè)月的隨訪中，通過(guò)帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表發(fā)現(xiàn)斷藥后的運(yùn)動(dòng)障礙的劑量相關(guān)性減少，以及異動(dòng)癥劑量相關(guān)的增加。

　　該過(guò)程在其他方面基本是安全的，沒(méi)有死亡或新的神經(jīng)系統(tǒng)不良癥狀，MRI沒(méi)有結(jié)構(gòu)性損傷證據(jù)，沒(méi)有顯著免疫反應(yīng)及腫瘤生成的證據(jù)。并且，該試驗(yàn)還有助于心理狀態(tài)，情緒，日常活動(dòng)的改善。然而兩個(gè)接受深部腦刺激的患者，顯示癥狀控制不足。

　　對(duì)這種新的，侵入性治療來(lái)說(shuō)，開(kāi)放式標(biāo)簽設(shè)計(jì)是唯一合理的方法，然而它的有效程度很容易被安慰劑效應(yīng)來(lái)解釋。療效和治療意外異動(dòng)癥的劑量反應(yīng)特性有助于反駁這種解釋?zhuān)矐?yīng)該在患者和檢測(cè)者不知道劑量安排的情況下。

　　一個(gè)對(duì)功能成像更有說(shuō)服力的觀點(diǎn)本已經(jīng)得到確認(rèn)，但是對(duì)18F-左旋多巴的吸收并沒(méi)有顯著改變。18F-左旋多巴通過(guò)L-AAADC脫羧成18F--多巴胺，隨后儲(chǔ)存于突觸囊泡中。它的吸收反應(yīng)兩個(gè)過(guò)程，如研究者所指出的，轉(zhuǎn)基因細(xì)胞不表達(dá)突觸囊泡，這意味著源自基因治療的多巴胺不會(huì)受困，從而相應(yīng)的18F--左旋多巴沒(méi)有改變。

　　研究還顯示了結(jié)合多巴胺D2/3受體的配體11C--雷氯必利在干預(yù)后發(fā)生改變?；蛑委熀罄茁缺乩慕Y(jié)合在口服哌醋甲酯后下降。研究者解釋為由于用的內(nèi)源性多巴胺的增加。這個(gè)解釋是有問(wèn)題的，然而，哌醋甲酯可通過(guò)阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)使突觸內(nèi)多巴胺增加，盡管三重轉(zhuǎn)基因細(xì)胞不表達(dá)這種轉(zhuǎn)運(yùn)體。源自基因治療的可用的突觸多巴胺的增加確實(shí)可以導(dǎo)致與哌醋甲酯無(wú)關(guān)的雷氯必利的結(jié)合下降，但是這種變化很微小，11C--雷氯必利結(jié)合可以隨著時(shí)間改變，并且相應(yīng)的成像數(shù)據(jù)很難被解釋。

　　此外，如果轉(zhuǎn)基因細(xì)胞產(chǎn)生的多巴胺不能被存儲(chǔ)或是通過(guò)生理形式調(diào)節(jié)釋放；理論上，這將會(huì)導(dǎo)致服用左旋多巴后快速的不良的持續(xù)性釋放，并且增加藥物誘導(dǎo)的異動(dòng)癥。異動(dòng)癥的增加在這項(xiàng)研究中有顯示，但是對(duì)多巴胺能藥物減少的反應(yīng)。

　　Palfi博士最后總結(jié)道：盡管有許多瑕疵，但這種采用左旋多巴、灌注療法和深度腦電刺激的治療，對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀有很好的療效。非運(yùn)動(dòng)癥狀是帕金森病治療的難點(diǎn)，因?yàn)槠渲写蟛糠侄疾灰远喟桶窞榛A(chǔ)。該療法還不能解決這些問(wèn)題，但是其安全性可以為未來(lái)著眼于嚴(yán)格療效評(píng)估以及針對(duì)這些破壞性的問(wèn)題提供一種原理證據(jù)。