帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）的病程后期，有時(shí)被稱為晚期帕金森?。╝dvancedParkinson’sdisease），其特征為運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、可能出現(xiàn)左旋多巴治療無(wú)效的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，晚期帕金森病的管理相當(dāng)復(fù)雜。

　　近期Currentopinioninneurology雜志上發(fā)表了一篇由美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)MichaelS.Okun教授主筆的綜述，對(duì)現(xiàn)有的晚期帕金森病治療策略進(jìn)行了總結(jié)?，F(xiàn)全文翻譯如下，以饗讀者。

　　引言

　　盡管現(xiàn)在已有能改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物和手術(shù)治療手段，可是在大部分患者當(dāng)中，該癥還是會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性功能殘障。病程后期的進(jìn)展特征為包括癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

　　隨著帕金森病的進(jìn)展，有一類(lèi)對(duì)左旋多巴治療無(wú)反應(yīng)的癥狀群可能會(huì)出現(xiàn)；這類(lèi)癥狀包括姿勢(shì)保持障礙（姿勢(shì)不穩(wěn)）和跌倒、講話和吞咽困難、以及非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）。

　　在左旋多巴應(yīng)用之前的時(shí)代，Hoehn和Yahr總結(jié)稱帕金森病進(jìn)展至功能殘疾的平均時(shí)間為7年（1967年）；在左旋多巴得到應(yīng)用之后，從疾病起病到依賴輪椅的平均時(shí)間延長(zhǎng)至14年。已明確帕金森病的疾病進(jìn)展廣泛地與功能殘障加重和生命質(zhì)量（qualityoflife，QoL）降低相關(guān)。

　　臨床醫(yī)師常常將Hoehn和Yahr量表評(píng)分第4和第5階段的患者定義為晚期帕金森病。另有一些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥作為晚期帕金森病的一個(gè)更合理的定義標(biāo)準(zhǔn)。

　　此外，舊有的標(biāo)準(zhǔn)不能將有左旋多巴抵抗癥狀的帕金森病患者（與其他患者）區(qū)分開(kāi)來(lái)，這類(lèi)患者對(duì)他人護(hù)理的依賴程度非常高。

　　在本文中，筆者將使用的晚期帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)是：盡管有積極的藥物和行為學(xué)管理措施，依然發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。筆者還將對(duì)現(xiàn)有的、晚期帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療管理措施作一個(gè)基于證據(jù)的綜述。

　　運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療

　　關(guān)于運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，有數(shù)個(gè)機(jī)制可能與之相關(guān)。這些機(jī)制全部導(dǎo)致藥物治療濃度范圍窗很窄，血漿和紋狀體內(nèi)的多巴胺能藥物濃度低于此范圍可導(dǎo)致“關(guān)”期發(fā)生；高于此范圍則可增加劑峰運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。

　　據(jù)估計(jì)每年在10%的帕金森病患者中新出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，在5年病程內(nèi)出現(xiàn)的比率估計(jì)為50%。其它可能出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀和體征包括步態(tài)和姿勢(shì)異常。上述臨床表現(xiàn)增加了患者發(fā)生跌倒、吞咽困難、構(gòu)音障礙和認(rèn)知異常的風(fēng)險(xiǎn)。

　　對(duì)晚期帕金森病的非侵入性治療

　　對(duì)晚期帕金森病的非侵入性治療應(yīng)將注意力集中在最優(yōu)化多巴胺能藥物治療方面，相關(guān)因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動(dòng)力學(xué)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對(duì)這種情形）可以通過(guò)在餐前30分鐘至1小時(shí)服用藥物來(lái)改善左旋多巴的吸收情況。

　　將左旋多巴的每日劑量再細(xì)分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對(duì)改善癥狀有幫助。雖然不這么做也可能對(duì)治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。

　　另一種治療選擇是換用控釋劑型。數(shù)個(gè)臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，發(fā)現(xiàn)控釋劑型并不能顯著減少“關(guān)”期的時(shí)間或增加“開(kāi)”期的時(shí)間。盡管如此，一項(xiàng)近期的臨床3期試驗(yàn)，將一種卡比多巴-左旋多巴口服控釋劑IPX066和即釋劑型藥物比較，發(fā)現(xiàn)IPX066能將“關(guān)”期時(shí)間縮短1小時(shí)以上。

　　該藥物尚未上市，因此無(wú)從知曉它是否對(duì)重度運(yùn)動(dòng)障礙患者有效，也無(wú)從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數(shù)量。

　　根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙疾病學(xué)會(huì)（MDS）的推薦意見(jiàn)，應(yīng)用左旋多巴同時(shí)加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/天作為添加治療可在臨床上減輕運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)。

　　該推薦意見(jiàn)源于以下兩個(gè)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)：“雷沙吉蘭用于帕金森病：在治療“關(guān)”期中的效果和安全性與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續(xù)效果”。

　　這些研究顯示：對(duì)有運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者分別應(yīng)用0.5mg和1mg雷沙吉蘭添加治療（基礎(chǔ)治療是左旋多巴-卡比多巴或左旋多巴-芐絲肼），能減少“關(guān)”期時(shí)間，延長(zhǎng)“開(kāi)”期時(shí)間。

　　對(duì)PRESTO和LARGO研究的事后分析（posthocanalyses）發(fā)現(xiàn)，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運(yùn)動(dòng)癥狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者時(shí)，能顯著減少每天“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)。

　　雷沙吉蘭有合理的副反應(yīng)資料。先前帕金森研究組（ParkinsonStudygroup）對(duì)通用名藥物司來(lái)吉蘭的研究發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的癥狀改善作用，并隨著用藥持續(xù)，效果逐漸減退。

　　已發(fā)現(xiàn)在左旋多巴-卡比多巴或左旋多巴-芐絲肼基礎(chǔ)治療的前提下，對(duì)有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開(kāi)”期時(shí)長(zhǎng)，減少“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)。在與左旋多巴-卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發(fā)現(xiàn)對(duì)合并輕度運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者有效。

　　但是，已有報(bào)道稱服用兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑的患者均出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀增加。在一項(xiàng)前瞻性雙盲試驗(yàn)“Stalevo減少帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙效果評(píng)估”中（STRIDE-PD）（Stavelo是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分別使用左旋多巴-卡比多巴和左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋（LCE）治療后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

　　隨機(jī)分組情況為L(zhǎng)CE組373名患者，左旋多巴-卡比多巴組372名患者。134周后，研究發(fā)現(xiàn)LCE組患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的時(shí)間較早，但兩組在藥效減退時(shí)間和運(yùn)動(dòng)評(píng)分方面無(wú)顯著差異。

　　另一項(xiàng)比較LCE治療和左旋多巴-卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的隨機(jī)雙盲研究FIRST-STEP（423名患者隨機(jī)分組）結(jié)果則顯示，在兩組間未見(jiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD研究的結(jié)果是發(fā)人深省的（即LCE可誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙），在提醒醫(yī)師慎重使用COMT抑制劑方面也很有助益。

　　此外，STRIDE-PD研究還發(fā)現(xiàn)接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發(fā)生增多的情況，盡管在更近的研究中未發(fā)現(xiàn)這與恩他卡朋的關(guān)聯(lián)性。

　　因?yàn)殚L(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑只需一天服用一次，越來(lái)越多的患者開(kāi)始服用此類(lèi)藥物；但是在臨床實(shí)踐中，有時(shí)即使是此類(lèi)藥物也需要一天內(nèi)多次用藥。

　　使用多巴胺激動(dòng)劑控釋劑型的觀點(diǎn)符合持續(xù)多巴胺能刺激的假說(shuō)并受到這種假說(shuō)支持；這種觀點(diǎn)認(rèn)為控釋劑型可導(dǎo)致血漿濃度變化更小，并因此使運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質(zhì)疑，也尚未完全得到證明。

　　有一項(xiàng)納入518名帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）得分情況和減少“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無(wú)顯著差異。

　　“帕金森病應(yīng)用羅匹尼羅緩釋劑研究”（PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了343名晚期帕金森病患者，174名為緩釋劑組，169名為即釋劑組。有251名患者完成了研究。

　　該研究的主要終點(diǎn)事件是各組在第24周“關(guān)”期比基線狀態(tài)縮短＞20%的患者比例。結(jié)果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關(guān)”期縮短＞20%的比例，校正優(yōu)勢(shì)比值為1.82。但是，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)患者應(yīng)用緩釋劑的每日平均劑量為18.6mg，即釋劑組為10.4mg。

　　“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性隨機(jī)評(píng)估”（PREFER）和“普拉克索與經(jīng)皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（CLEOPATRA-PD）兩項(xiàng)研究全部顯示在減輕“關(guān)”期方面羅替戈汀優(yōu)于安慰劑，并且與普拉克索相比無(wú)劣勢(shì)。

　　在CLEOPATRA-PD研究中，506名患者被隨機(jī)分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療6月后與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分別可減少“關(guān)”期時(shí)間1.58小時(shí)和1.94小時(shí)。

　　另一項(xiàng)研究顯示，在左旋多巴基礎(chǔ)上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運(yùn)動(dòng)癥狀。

　　在對(duì)PREFER和CLEOPATRA-PD的開(kāi)放式延長(zhǎng)研究中，395名CLEOPATRA-PD研究的患者和256名PREFER研究的患者被隨機(jī)分組，結(jié)果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在6年隨訪期內(nèi)是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動(dòng)劑有相似的副反應(yīng)譜，此外它還可以導(dǎo)致藥源性皮膚反應(yīng)。

　　臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉使用多巴胺能激動(dòng)劑的危險(xiǎn)性：該類(lèi)藥物可導(dǎo)致癡呆、幻覺(jué)、自主神經(jīng)功能紊亂和睡眠異常。沖動(dòng)控制異常（ICD）是多巴胺能激動(dòng)劑的另外一項(xiàng)副反應(yīng)。

　　一項(xiàng)近期的研究評(píng)估了223名服用多巴胺能激動(dòng)劑的帕金森病患者罹患ICD的情況。結(jié)果顯示42%口服多巴胺能激動(dòng)劑的患者發(fā)生了ICD，而經(jīng)皮給予羅替戈汀的患者只有19%發(fā)生了ICD。這些結(jié)果指出了能使應(yīng)用多巴胺能激動(dòng)劑的帕金森病患者減少非期望副反應(yīng)的有趣方法。

　　因?yàn)樯鲜鲅芯可形幢黄渌芯恐貜?fù)，因此尚不能明確臨床醫(yī)師在治療帕金森病患者時(shí)，是否應(yīng)當(dāng)首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應(yīng)發(fā)生。

　　伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時(shí)可顯著減少“關(guān)”期時(shí)間。在一項(xiàng)納入373名晚期帕金森病患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，伊曲茶堿20和40mg/天能顯著減少“關(guān)”期時(shí)間，分別為0.99小時(shí)和0.96小時(shí)。誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙是該藥最常見(jiàn)的副反應(yīng)。

　　伊曲茶堿未能取得美國(guó)FDA的上市許可，但是該藥現(xiàn)已在日本上市。在美國(guó)，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷A2A受體拮抗劑正處于臨床試驗(yàn)階段。

　　對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的醫(yī)學(xué)管理

　　有報(bào)道稱在使用左旋多巴治療的患者中，10年之內(nèi)運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率為59%；但是只有12%患者報(bào)告稱運(yùn)動(dòng)障礙影響其生活并且難以管理。最常見(jiàn)的治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法是降低每次服用左旋多巴的劑量，縮短用藥間隔（譯者注：即進(jìn)行劑量分割，少量多次用藥）。

　　金剛烷胺是一種N-甲基-D天冬氨酸鹽拮抗劑，近期可處方劑量為100-400mg/天。金剛烷胺是唯一一種已被證實(shí)可明確地、直接地減輕左旋多巴誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的藥物。

　　但是，有其它用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物和新的治療靶點(diǎn)正在研究當(dāng)中。一項(xiàng)持續(xù)13周的雙盲安慰劑對(duì)照研究評(píng)估了AFQ056（一種選擇性代謝型谷氨酸受體5拮抗劑）的療效和安全性；這項(xiàng)納入了98名受試患者的研究顯示該藥有明確的抗運(yùn)動(dòng)障礙效果（根據(jù)UPDRSIV對(duì)藥物反應(yīng)相關(guān)條款得出結(jié)論）。

　　研究中藥物有效使用劑量分別為50mg和200mg?，F(xiàn)在的臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉，在體弱、年老的晚期患者添加金剛烷胺可能導(dǎo)致意識(shí)內(nèi)容渾濁、幻覺(jué)和癥狀?lèi)夯惹闆r。

　　運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥治療的侵入性治療方案

　　有些時(shí)候應(yīng)用口服藥物作為治療管理措施并不能良好地管控運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。在這種情況下，以下三種侵入性治療方案之一可能會(huì)使患者受益：第一、持續(xù)皮下阿撲嗎啡注射；第二、持續(xù)十二指腸左旋多巴-卡比多巴泵入（duodopa）；第三、腦深部刺激術(shù)（DBS）。

　　現(xiàn)在無(wú)對(duì)比和比較這些方法的大型研究。DBS治療現(xiàn)在有著最高等級(jí)的證據(jù)（通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究得出）。使用上述任何一種方法的決定，都應(yīng)當(dāng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在仔細(xì)檢查和評(píng)估每一種治療方案的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和獲益之后作出。

　　1.阿撲嗎啡（apomorphine）

　　阿撲嗎啡是一種D1/D2多巴胺能激動(dòng)劑。因?yàn)樵撍幤鹦Ш苎杆?，所以通過(guò)緊急注射可有效地治療“關(guān)”期。阿撲嗎啡還可以用作持續(xù)滴注治療，有數(shù)個(gè)試驗(yàn)顯示該藥在治療運(yùn)動(dòng)癥狀和晚期帕金森病部分非運(yùn)動(dòng)癥狀方面有效。

　　2.Duodopa（譯者注：這是雅培公司開(kāi)發(fā)的凝膠劑型左旋多巴-卡比多巴，通過(guò)泵入小腸內(nèi)應(yīng)用；尚無(wú)中文譯名）

　　左旋多巴-卡比多巴腸溶凝膠（LCIG）可由一個(gè)便攜式注射泵通過(guò)所連接的經(jīng)皮穿刺內(nèi)窺鏡胃空腸造瘺軟管直接泵入到靠近空腸的位置（圖2）；這種治療方法可以避免胃排空的不穩(wěn)定（對(duì)藥效的影響）和改善藥物在小腸內(nèi)的吸收。

　　有數(shù)個(gè)研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療相比，LCIG能更有效地改善運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和QoL評(píng)分。在一項(xiàng)近期的安慰劑對(duì)照平行小組研究中，納入的71名晚期帕金森病患者中有66名患者完成了試驗(yàn)。35名患者隨機(jī)分派接受LCIG和口服安慰劑治療，31名患者隨機(jī)分派接受口服左旋多巴-卡比多巴和安慰劑腸溶凝膠治療。

　　在治療12周后，LCIG泵入治療組在減少“關(guān)”期時(shí)間方面有顯著優(yōu)勢(shì)，為4.04小時(shí)/天；口服藥物組為2.14小時(shí)/天。這種療效的改善也見(jiàn)于無(wú)困擾性運(yùn)動(dòng)障礙的“開(kāi)”期時(shí)長(zhǎng)和無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙的“開(kāi)”期時(shí)長(zhǎng)。

　　與其它研究類(lèi)似，95%的LCIG組患者有不良反應(yīng)，其中有14%有嚴(yán)重不良事件（SAE）。有趣的是，100%的安慰劑組患者有不良反應(yīng)，其中21%為SAE。藥物泵入治療最常見(jiàn)的并發(fā)癥與經(jīng)皮穿刺胃空腸造瘺術(shù)相關(guān)。這項(xiàng)治療方法目前已在43個(gè)國(guó)家得到應(yīng)用，但是不包括美國(guó)。