一、抑郁癥的候選基因研究
隨著近年來
遺傳檢測與分析技術(shù)的飛速發(fā)展，抑郁癥的候選基因研究取得了較有意義的發(fā)現(xiàn)，不僅豐富了經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)異常傳遞假說，還對一些新型易感基因進行了初步探索?；谝钟舭Y現(xiàn)有發(fā)病機制假說已開展的候選基因研究有：(1)經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān)基因：包括神經(jīng)遞質(zhì)受體、轉(zhuǎn)運體、合成或代謝限速酶等；(2)生物節(jié)律相關(guān)基因；(3)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)軸相關(guān)基因；(4)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)及其他相關(guān)基因。
上述抑郁癥易感基因中，獲得多篇文獻重復(fù)驗證一致性相對較好、并嘗試對易感基因參與抑郁癥發(fā)病機制潛在功能探索的包括：5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-hydroxytrypaminetransporter,5-HTT)、色氨酸羥化酶-2(tryptophanhydroxylase2,TPH2)、BDNF、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)等。5-HTT基因啟動子連鎖多態(tài)區(qū)(linkedpolymorphi
smregion,LPR)參與調(diào)控5-HT轉(zhuǎn)錄水平，等位基因L較之S基因轉(zhuǎn)錄的效能高4倍，導(dǎo)致5-HT再攝取功能及突觸間隙5-HT濃度相差數(shù)倍，且其甲基化水平也與疾病關(guān)聯(lián)；BDNF基因第66位密碼子由纈氨酸(Val)突變?yōu)榧琢虬彼?Met)，進而導(dǎo)致BDNF跨膜轉(zhuǎn)運和表達水平下降；重復(fù)驗證進一步提示了5-HTT及BDNF基因多態(tài)性與抑郁癥關(guān)聯(lián)。TPH2負責編碼的限速酶參與腦內(nèi)5-HT合成，已有文獻報道TPH2基因多個多態(tài)性位點與抑郁癥顯著關(guān)聯(lián)。COMT參與甲基化酶的合成及去甲腎上腺素和多巴胺降解，有研究顯示，COMT基因rs4680(Val108/158Met)多態(tài)性與抑郁癥顯著關(guān)聯(lián)。MTHFR是葉酸和同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶之一，參與多種神經(jīng)精神疾病發(fā)生，MTHFR基因C677T多態(tài)性T等位基因攜帶者抑郁癥患病風險顯著增高，并可能與COMT存在交互作用。
事實上，抑郁癥候選基因研究受到現(xiàn)有發(fā)病機制假說的局限，研究結(jié)果在獨立樣本中的重復(fù)驗證一致性有待提升。目前主要存在以下問題：樣本量有限或統(tǒng)計效能(power)不足、臨床表型異質(zhì)性及不同種群／人群之間遺傳異質(zhì)性較高，單個候選基因或位點所能解釋的遺傳變異度相對有限，有必要從全基因組角度篩選抑郁癥易感基因，并開展獨立樣本的重復(fù)驗證。
二、抑郁癥的GWAS
隨著全基因組單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)及芯片的廣泛應(yīng)用，GWAS已成為尋找抑郁癥等復(fù)雜疾病易感基因的重要策略。其思路是采用高通量基因分型芯片技術(shù)或者二代測序技術(shù)篩查全基因組范圍內(nèi)的易感基因或染色體區(qū)域。GWAS策略的優(yōu)點之一是能突破現(xiàn)有的發(fā)病機制假說的局限性，有望從全基因組范圍發(fā)現(xiàn)全新的發(fā)病機制；GWAS策略的缺點在于費用較高、所需樣本量大、對疾病遺傳變異的解釋度相對不足等。
荷蘭建立抑郁焦慮隊列研究的生物樣本庫(NetherlandsTwinRegister,NTR；NetherlandsStudyofDepressionandAnxiety,NESDA)納入1862例抑郁癥及1857名健康對照，結(jié)果未顯示顯著性關(guān)聯(lián)位點。精神疾病基因組學聯(lián)盟(PsychiatricGenomicsConsortium,PGC)將研究樣本量擴大到了9238例抑郁癥患者及9521名健康對照，GWAS數(shù)據(jù)的mega分析僅發(fā)現(xiàn)位于染色體3p21.1的rs2535629位點達到顯著水平(P=5.9×10-9)。中國牛津弗吉尼亞州立大學遺傳流行病學實驗研究(China,OxfordandVirginiaCommonwealthUniversityExperimentalResearchonGeneticEpidemiology,CONVERGE)創(chuàng)新性地采用了既往復(fù)雜疾病研究中較少采用的"極端性狀設(shè)計(extremetraitdesign)"原則，只選取病情嚴重的5303例中國漢族女性患者(平均復(fù)發(fā)5.6次)與5337名健康對照比較，技術(shù)檢測與分析方面亦創(chuàng)新性地采用低通量DNA測序及GWAS分析(6242619個SNP位點數(shù))，結(jié)果與以往大樣本抑郁癥GWAS相比取得了突破。CONVERGE最終發(fā)現(xiàn)去乙?；?sirtuin1,SIRT1)及無機焦磷酸化酶／無機焦磷酸酶(phospholysinephosphohistidineinorganicpyrophosphatephosphatase,LHPP)多態(tài)性在GWAS水平與抑郁癥顯著關(guān)聯(lián)。SIRT1參與編碼乙?；?，主要功能包括促進軸突伸長、神經(jīng)突發(fā)生和樹突分支、調(diào)控突觸可塑性、參與記憶形成等；曾有研究報道紅葡萄酒主要成分白藜蘆醇通過激活SIRT1起到延長壽命作用；而日本研究者也發(fā)現(xiàn)抑郁癥外周血中SIRT1表達水平增高。既往也有連鎖分析顯示LHPP與HTR1A基因交互作用與抑郁癥關(guān)聯(lián)，CONVERGE進一步驗證了之前的結(jié)論。中國漢族人群中發(fā)現(xiàn)的SIRT1、LHPP多態(tài)性與抑郁癥的關(guān)聯(lián)結(jié)果，有待其他人群的獨立樣本中進一步驗證；SIRT1及LHPP在抑郁癥分子病理機制及
藥物治療方面的潛在功能，也需要在整體動物或人類尸體腦標本表達數(shù)據(jù)中進一步探索。
考慮到不同樣本復(fù)雜疾病GWAS可重復(fù)性欠佳，遺傳學界采取的應(yīng)對措施有以下2個方面：一是采用Meta分析方法，在充分考慮人群異質(zhì)性的前提下，統(tǒng)籌分析多個不同GWAS數(shù)據(jù)，從而提高研究的整體樣本量，顯著提升了等位基因頻率相對較低、效應(yīng)值相對較弱的SNPs檢驗效能，如上述mega分析等。二是考慮到復(fù)雜疾病的臨床異質(zhì)性，針對疾病的內(nèi)表型或特定性狀分析以提升檢驗效能，如2015年人格遺傳聯(lián)盟(GeneticsofPersonalityConsortium)在27個隊列63000名被試中發(fā)現(xiàn)MAGI1基因與人格維度GWAS水平顯著關(guān)聯(lián)，該基因曾被報道與雙相障礙和精神分裂癥關(guān)聯(lián)，采用多基因風險值(polygenicriskscore,PRS)方法在獨立GWAS樣本中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的風險基因型可顯著預(yù)測抑郁癥風險。
隨著遺傳數(shù)據(jù)的大量積累，突破單一病種的GWAS綜合分析為研究者提供了新的思路。PGC的2項研究極有代表性：其一，研究者通過對33332例病例與27888名對照GWAS數(shù)據(jù)進行深入分析，發(fā)現(xiàn)5種常見精神障礙(精神分裂癥、孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙、雙相障礙及抑郁癥)同時與神經(jīng)元鈣離子通道基因CACNA1C和CACNB2多態(tài)性關(guān)聯(lián)；其二，進一步分析不同疾病的遺傳重疊度發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥與雙相障礙之間的遺傳重疊程度為15％，與抑郁癥重疊度9%，與孤獨癥重疊度3%；雙相障礙與抑郁癥重疊度10%。這種跨病種綜合分析方法，從另一個獨立的視角提供了對不同精神障礙遺傳基礎(chǔ)異同性的嶄新分析思路；但這種多個基因?qū)?yīng)同一種疾病(many-to-one)，或一種基因共同參與調(diào)節(jié)多種疾病(one-to-many)的復(fù)雜遺傳機制，以及種族的遺傳異質(zhì)性及疾病臨床表型的差異仍待深入探索。
三、抑郁癥的分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn)用于臨床實踐的可能性
1．抑郁癥遺傳流行病學研究的提示意義：
遺傳流行病學研究為量化評定遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用參與復(fù)雜疾病發(fā)病機制起到了非常重要的作用，也為抑郁癥發(fā)病風險提供了量化指標依據(jù)。家系與雙生子研究顯示，抑郁癥的遺傳度31%~50%，即遺傳風險因素在抑郁癥發(fā)病風險中起到31%~50％的作用；抑郁癥患者一級親屬(父母、子女、同胞)患病風險則是一般人群的2~3倍；抑郁癥同卵雙生子中同病率33%~86%，異卵雙生子中同病率16%~38%，提示遺傳因素在抑郁癥發(fā)病過程中起到重要作用。上述重要的流行病學數(shù)據(jù)為臨床遺傳咨詢提供了重要的理論依據(jù)。
盡管已有大量研究數(shù)據(jù)支持遺傳因素在抑郁癥發(fā)病機制中的重要性，環(huán)境因素的誘發(fā)作用同樣重要，環(huán)境應(yīng)激源與個體生物易感性相互作用導(dǎo)致精神疾病發(fā)生發(fā)展。文獻報道，應(yīng)激
性生活事件可能是抑郁癥發(fā)病的"觸發(fā)器"：隨著抑郁癥復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，應(yīng)激性生活事件所起作用逐漸超過了先天遺傳因素的作用，從首次抑郁發(fā)作時，低遺傳風險組和高遺傳風險組的應(yīng)激指數(shù)分別為15和5；到第4次抑郁發(fā)作時，低遺傳風險組和高遺傳風險組應(yīng)激指數(shù)分別為2和5。上述研究提示，遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用共同導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生，且環(huán)境因素在一定程度上增加了遺傳基礎(chǔ)對抑郁癥發(fā)病風險的影響，但具體機制待進一步闡明。上述PGC針對不同病種遺傳重疊度的研究，因采用PRS量化評估不同疾病的遺傳重疊度，臨床上有望為不同家系成員、不同類別精神障礙患病風險遺傳咨詢與預(yù)測提供線索依據(jù)。
2．抑郁癥藥物遺傳學研究的提示意義：
近年來，隨著醫(yī)學大數(shù)據(jù)及其他疾病領(lǐng)域如腫瘤精準醫(yī)學研究的飛速進展，個體化藥物治療應(yīng)用于臨床實踐已初露端倪，并有望成為未來5~10年最振奮的研究結(jié)果之一。抑郁癥的藥物遺傳學研究取得較大進展，尤其是基于抑郁癥序貫治療研究(SequencedTreatmentAlternativestoRelieveDepression,STAR*D)等臨床試驗樣本的后續(xù)藥物基因組學研究，為抑郁癥提供了潛在的新型治療靶點。目前已獲文獻支持較多的SSRIs治療效應(yīng)易感基因有5-HTT,HTR2A,MAOA,BDNF,GNB3,TPH2,CYP2D6,CYP2C19,ABCB1等；如5-HTT基因LPR多態(tài)性L等位基因攜帶者SSRIs療效較好；抗抑郁藥療效與不良反應(yīng)受CYP酶基因分型的顯著影響。Porcelli等報道，高加索人群5-HTT基因型L等位基因可以預(yù)測抗抑郁藥緩解作用。BDNF有促進神經(jīng)元生長分化，影響神經(jīng)結(jié)構(gòu)和可塑性作用，文獻提示BDNF表達水平有望成為抗抑郁藥療效預(yù)測的生物標記，也為未來抑郁癥的精準醫(yī)療提供了依據(jù)。
全基因組表達譜分析、外顯子測序等技術(shù)手段，也有助于彌補GWAS重復(fù)性較低的缺陷。Tammiste等在接受12周SSRIs治療的抑郁癥患者中，選擇療效好與差的患者各5例進行外顯子組測序，并在2個艾司西酞普蘭治療12周獨立樣本(n1=116,n2=394)驗證，發(fā)現(xiàn)攜帶骨形態(tài)發(fā)生蛋白5(bonemorphogeneticprotein5,BMP5)基因rs41271330風險等位基因A的抑郁癥患者中約30％者SSRIs療效差，提示該基因有望用于抗抑郁藥療效個體化差異的預(yù)測指標之一。
值得一提的，藥物基因組學檢測產(chǎn)品GeneSight?對藥物代謝及療效相關(guān)候選基因測試，有助于預(yù)測抗抑郁藥個體化反應(yīng)。若將治療有效標準設(shè)為HAMD17減分率≥50%，則依據(jù)GeneSight基因分型指導(dǎo)組抑郁癥患者的SSRIs治療有效率為常規(guī)治療組的2.3倍(AssurexHealth個體化醫(yī)藥公司)。未來精準醫(yī)療計劃的實施將有助于推動抗抑郁藥的個體化治療，但前提是質(zhì)量較好的臨床藥物試驗樣本及其遺傳標本庫的積累。
近兩年，有關(guān)新型快速起效抗抑郁藥為抑郁癥的藥物遺傳學研究提出了挑戰(zhàn)，在前期遺傳學研究取得了一定線索支持。難治性抑郁癥患者單次服用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacidreceptor,NMDA)通路新藥拉尼西明80min后，約32％患者癥狀分顯著下降，未來有望基于NMDA分子通路，開發(fā)出具有與氯胺酮相同臨床療效，且無類似不良反應(yīng)的新藥。Opal等發(fā)現(xiàn)新型5-HT受體阻斷劑可起到快速抗抑郁作用，阻斷5-HT2C受體，可使更多多巴胺被釋放進入前額葉皮質(zhì)，小鼠抑郁癥狀顯著緩解，揭示一種新的快速抗抑郁生物學機制，且其不良反應(yīng)有望比氯胺酮和東莨菪堿更少。但臨床治療的個體遺傳學差異若用于精準醫(yī)學方案的構(gòu)建有待進一步研究。
盡管新型藥物和技術(shù)不斷涌現(xiàn)，但抑郁癥藥物基因組研究目前仍面臨樣本量小、缺乏精準醫(yī)學預(yù)測的循證醫(yī)學證據(jù)等問題。針對樣本量小的問題，建議以基因型作為分組變量，則小樣本藥物遺傳學研究時滿足少見等位基因純合子一組的樣本量至少需滿足方差分析或t檢驗的最小樣本量要求。針對缺乏精準醫(yī)學證據(jù)問題，應(yīng)進一步在完善臨床評估的獨立研究、縱向隨訪樣本中進一步驗證。此外，候選基因的選擇需充分考慮藥代學和藥效學的相關(guān)靶基因。
四、展望
分子遺傳學技術(shù)的發(fā)展和臨床及生物數(shù)據(jù)的積累為抑郁癥遺傳學研究提供了良好的契機。目前抑郁癥的分子遺傳學研究已取得一定成果，預(yù)計未來一二十年中，采用新型分子遺傳學篩查技術(shù)，例如GWAS和全外顯子和全基因組下一代測序，是發(fā)現(xiàn)抑郁癥等復(fù)雜疾病新的易感基因非常有前景的技術(shù)，為其發(fā)病機制的探索和臨床治療提供了新思路。
但由于抑郁癥本身存在著遺傳異質(zhì)性、臨床表型異質(zhì)性、多基因效能等問題，今后研究仍然需要在不同人群、不同樣本中進行驗證。針對這些問題，未來的研究策略可以參考：(1)采用精神病理學、神經(jīng)心理學、腦影像學、基因組學、生物信息學、計算生物學等學科合作，與臨床詳細、客觀、量化評估指標相結(jié)合，針對抑郁癥特定癥狀或內(nèi)表型(如腦影像學、神經(jīng)心理學、神經(jīng)電生理學等多維度評估指標)，結(jié)合基因表達與功能開展研究，篩查相關(guān)易感基因；(2)嚴格控制研究中非遺傳因素的干擾，如不同種族中抑郁癥相關(guān)的基因型不同，單一種族入組，重復(fù)考慮人群結(jié)構(gòu)的影響或混雜作用；(3)采用適宜樣本量(最好在5000對病例對照或5000個核心家系以上，藥物基因組學研究盡量保證少見等位基因純合子達到t檢驗或方差分析要求的最小樣本量)、規(guī)范的統(tǒng)計方法(包括單因素、多因素、甚至納入決策樹等方法)，有助于提高研究的檢驗效能。由于抑郁癥的復(fù)雜性，可能涉及多種發(fā)病機制，未來還需要結(jié)合多種不同的研究手段，包括新型的千人基因組計劃、ENCODE計劃、miRNA或lincRNA、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、腦連接組學等數(shù)據(jù)，綜合分析與評估，以更好解釋抑郁癥的遺傳機制。此外，未來發(fā)展發(fā)現(xiàn)還包括：依據(jù)基因型分布開展隨機對照臨床試驗及遠期臨床隊列隨訪研究，結(jié)合內(nèi)表型指標，構(gòu)建精準醫(yī)學診斷與療效預(yù)測模型；開展相關(guān)遺傳咨詢門診及服務(wù)等。
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