不明原因的疼痛癥狀（UPPS）在各型抑郁障礙患者中很常見，尤其是在重性抑郁障礙（MDD）中，對轉(zhuǎn)歸具有消極影響。

　　大量證據(jù)表明，UPPS的病理生理學機制復雜，腦網(wǎng)絡功能異常、5-HT降低、NE通路異常、促炎細胞因子及P物質(zhì)異常等共同發(fā)揮影響。

　　何種抗抑郁藥對MDD及UPPS更為有效，目前尚存爭議，仍需進一步開展隨機對照研究。

　　疼痛是一種多維體驗，不僅包含感覺部分，也涉及情緒、認知及行為方面；歐洲成年人口中慢性疼痛的患病率約為20%。抑郁癥（MDD）是全球最為常見的精神障礙之一，跨國研究顯示MDD終身患病率約為10%。許多慢性疼痛無法用特定器官病理學解釋，如纖維肌痛、緊張性頭痛，MDD患者的UPPS也是其中之一。

　　一項4月5日在線發(fā)表于《CNSDrugs》的研究中，JanJaracz等針對MDD患者UPPS的病理生理學、管理等進行了系統(tǒng)回顧。以下為內(nèi)容要點：

　　危險因素

　　多項研究已證實，各類抑郁障礙患者疼痛癥狀的發(fā)生率很高。5個歐洲國家展開的橫斷面電話調(diào)查（n=18980）顯示，43.4%MDD患者至少存在一種慢性疼痛癥狀，為正常人群的4倍。針對1957年到2003年14項研究的回顧分析表明，抑郁障礙患者中疼痛癥狀的平均患病率為65%。著名的抑郁癥序貫治療研究（STAR*D）數(shù)據(jù)稱，美國抑郁癥門診患者有77%符合疼痛診斷標準。以上研究中，抑郁合并疼痛的危險因素包括：

　　①女性；

　?、诮逃潭容^低；

　?、凼I(yè)；

　?、苣挲g較大。

　　此外，基線疼痛嚴重度與抑郁癥臨床特征之間的關(guān)聯(lián)已被確認，抑郁癥的某些癥狀，如快感缺乏、睡眠問題、焦慮癥狀等均與疼痛癥狀的嚴重程度相關(guān)。已確認的疼痛強度較高的危險因素包括：

　　①基線抑郁癥狀較嚴重；

　?、诋斍昂喜④|體疾病數(shù)量較多；

　　③體重指數(shù)（BMI）較高；

　?、芊翘弁窜|體癥狀較嚴重。

　　MDD疼痛癥狀的特點

　　抑郁癥中的疼痛既有可能是共病軀體疾病的癥狀，也可能是抑郁發(fā)作時伴隨的不明原因的UPPS。約有42.8%抑郁患者的疼痛無法用軀體疾病解釋。FINDER研究顯示，伴中度/重度疼痛的抑郁癥患者中有51.1%患有慢性軀體疾病，其中又有1/3為疼痛性疾病。

　　因此，抑郁癥中的疼痛需鑒別診斷，分而治之。抑郁癥患者疼痛的部位常見于：四肢、關(guān)節(jié)、背痛、頸部、頭部，通常為多個部位同時存在（平均3.7個部位）。

　　STAR*D研究及其他研究均表明，抑郁患者的疼痛通常為慢性。HeerD等的研究表明，盡管疼痛與抑郁及焦慮之間關(guān)系密切，但并不因抑郁癥狀的緩解而緩解。一項縱向研究中，經(jīng)6個月抗抑郁藥物治療后，中度/重度疼痛在抑郁癥患者中的比例從56.3%降至32.5%，雖有降低但仍高于普通人群。荷蘭抑郁癥及焦慮癥研究（NESDA）結(jié)果也表明，抑郁及焦慮的癥狀變化與疼痛變化是同步的，但即使抑郁癥狀緩解，疼痛評分仍顯著高于健康對照。

　　疼痛可掩蓋抑郁癥中的情緒癥狀，導致延誤診斷及治療。存在疼痛等軀體癥狀的患者比僅有精神癥狀的患者MDD正確診斷率低22%。Fishbain等的研究結(jié)果表明，UPPS的存在與治療應答之間存在關(guān)聯(lián)，基線疼痛越嚴重則抗抑郁藥治療應答及緩解率越低。抑郁緩解后仍存在疼痛與閾下抑郁癥狀更高的發(fā)生率相關(guān)，且為抑郁復發(fā)的有力預測因素；有趣的是，其他的慢性疾?。ㄈ缧难?、呼吸、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。﹨s并非與復發(fā)高風險相關(guān)。

　　此外，證據(jù)表明嚴重慢性疼痛與自殺觀念、自殺未遂存在關(guān)聯(lián)性。一項韓國研究結(jié)果表明，存在UPPS的MDD患者存在自殺觀念比例顯著高于無疼痛的患者。Gameroff及Olson估計，存在中度以上疼痛的MDD患者的醫(yī)療花費是較少或沒有疼痛的患者的2.33倍。

　　病理生理學機制

　　抑郁癥與疼痛的共存提示出它們可能“共享”某個相同的病理生理學機制，已提出的機制涉及腦網(wǎng)絡、細胞因子、P物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、心理因素等。以下主要探討神經(jīng)遞質(zhì)在其中所扮演的角色。

　　重性抑郁障礙發(fā)生的生化學機制為中腦中縫核釋放的5-HT不足及藍斑核釋放NE不足。5-HT及NE水平下降，影響了延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）及中腦導水管周圍灰質(zhì)（PAG）對疼痛的調(diào)節(jié)作用，因而抑郁癥中的5-HT能及NA通路故障可導致軀體疼痛癥狀。抗抑郁藥即是通過增強5-HT和/或NA神經(jīng)傳遞，改善情緒、認知及軀體癥狀。

　　有兩個相互連接的解剖結(jié)構(gòu)被認為在抑制疼痛中起到關(guān)鍵作用：

　　①PAG，與杏仁核、下丘腦及前額葉皮質(zhì)有廣泛的纖維聯(lián)系。

　　②RVM，接收丘腦、藍斑NE神經(jīng)元的信號。

　　證據(jù)表明RVM的投射下調(diào)可導致脊髓背角5-HT釋放增加，同時發(fā)現(xiàn)RVM包含有利于疼痛傳遞的“開細胞”及抑制疼痛感知的“關(guān)細胞”。

　　此外，動物模型、人類臨床及實驗數(shù)據(jù)均表明，刺激PAG及RVM可引起腦脊液中的NE升高，從而達到鎮(zhèn)痛作用。

　　治療

　　藥物治療

　　Wise等提出，在管理存在UPPS的抑郁癥患者時：

　　▲首先，應進行全面查體及實驗室檢查，以確定疼痛的嚴重程度，排除軀體原因；

　　▲第二，告知患者UPPS為MDD常見的軀體癥狀，對抗抑郁藥物通常應答良好，減輕患者的心理負擔。

　　20世紀60年代時，三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）同時被用于治療疼痛。90年代起，新型抗抑郁藥SSRIs及SNRIs出現(xiàn)，最初應用于MDD治療，隨后也被應用于疼痛綜合征的治療。近期兩項薈萃分析證實，SNRI類對神經(jīng)病理性疼痛的療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當，加巴噴丁及普瑞巴林也逐漸成為該類疾病的一線用藥。

　　大量臨床研究及薈萃分析顯示，阿米替林及SNRI類藥在減輕纖維肌痛等疼痛癥狀方面療效顯著。此外，兩項隨機雙盲試驗表明，氟西汀及西酞普蘭合用對軀體疼痛癥狀有緩解作用。GENDEP研究結(jié)果表明，5-HT能及NE能抗抑郁藥在抑郁患者的UPPS治療上療效相當?？傮w來說，目前證據(jù)尚不足以判定，SNRIs治療抑郁癥疼痛癥狀較SSRIs更為有效。

　　然而，對于那些對SSRIs應答不佳的患者，及時換用其他抗抑郁藥是合理的。一項針對抗抑郁治療應答不佳或部分應答的MDD患者的研究結(jié)果顯示，換用度洛西汀后，疼痛癥狀顯著改善。另外一項研究中，患者首先接受艾司西酞普蘭治療，4周后應答不佳換用度洛西汀的患者比8周后換藥的患者疼痛緩解更迅速、功能改善更明顯。

　　針對疼痛嚴重度改善與抑郁癥狀緩解之間的關(guān)系，存在以下兩種假設：

　?、偬弁吹木徑饫^發(fā)于抑郁核心癥狀的緩解；

　?、诳挂钟羲幍逆?zhèn)痛作用獨立于對其他癥狀的作用，直接作用于疼痛。

　　Mallinckrodt等的研究指出，抗抑郁治療中約30-70%的疼痛緩解獨立于情緒癥狀的緩解。與之類似，F(xiàn)ava等的研究也表明，50.6%疼痛嚴重度的改善是獨立于抑郁癥狀而緩解的?？挂钟羲幇l(fā)揮鎮(zhèn)痛作用既有直接作用于疼痛的部分，也有通過緩解抑郁癥狀而減輕疼痛的作用。

　　心理治療

　　認知技能，包括專注力及定向力訓練均可幫助減輕疼痛。大量證據(jù)表明，心理治療方法，如認知行為療法對于慢性疼痛及抑郁均可發(fā)揮作用。

　　啟示

　　相比無UPPS的患者，存在UPPS的抑郁癥患者藥物治療應答更差，病程更長，功能受損更嚴重。某些臨床特征很可能與特定遺傳因素、分子及神經(jīng)功能異常有關(guān)，因此，進一步對于MDD及UPPS患者的相關(guān)基因（如白細胞介素、5羥色胺受體/轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性）、分子（如細胞因子、P物質(zhì)）、神經(jīng)系統(tǒng)的研究勢在必行，有助于未來尋找到更加有效的治療方法。

　　抑郁殘留疲乏癥狀：下一步怎么辦？