免疫治療火不火？火。

免疫治療怎么用？現(xiàn)在官方認(rèn)定的PD-L1似乎并不總是靠譜，NCCN則“欽點(diǎn)”了腫瘤突變負(fù)荷（TMB）作為預(yù)測免疫治療效果的生物標(biāo)志物。

這下該沒問題了吧，豈知又有人問，這都是基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)得出的結(jié)論，入組條件控制得那么好，誰知道真上了臨床能不能行？

好，要真實(shí)世界數(shù)據(jù)是吧，求錘得錘，如你所愿。

本周JAMA發(fā)表了一項(xiàng)最新研究[1]，結(jié)合真實(shí)世界患者的電子病歷（EHR）和FoundationMedicince的全面基因組測序分析（CGP）數(shù)據(jù)得出結(jié)論，以20mutations/Mb為界，高TMB晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)PD-1/L1治療中位總生存期（OS）達(dá)16.8個(gè)月，接近低TMB患者的的兩倍（vs8.5個(gè)月）！同時(shí)，高TMB患者的治療持續(xù)時(shí)間更長，治療獲益率達(dá)到80.6%。

此外，研究者還分析了其他非小細(xì)胞肺癌常見的致癌突變，結(jié)合NCCN的治療推薦，進(jìn)行了相應(yīng)靶向治療的晚期患者大幅度延長生存期（18.6個(gè)月vs11.4個(gè)月），可見精準(zhǔn)治療這條路正把患者帶向更好的未來。

還記得上學(xué)的時(shí)候，藥理學(xué)老師就常常說，別看藥物開發(fā)只需要做1/2/3期臨床試驗(yàn)，實(shí)際上市之后很長一段時(shí)間，都是在進(jìn)行隱形的“4期臨床”。

確實(shí)是這樣，大多數(shù)藥物信息來源于少數(shù)的臨床研究和醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)，但是美國85%的癌癥患者是在社區(qū)診所就醫(yī)[2]?；颊哂肋h(yuǎn)不會(huì)照著教科書生病，不同的個(gè)體特征疾病特征遠(yuǎn)比臨床研究納入的被試要“豐富多彩”，臨床試驗(yàn)的漂亮數(shù)據(jù)是否能夠在所有患者群體中復(fù)制呢？

這就有了“真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）”。

本次研究使用的電子病歷（EHR）來自著名EHR公司FlatironHealth，全面基因組測序分析（CGP）數(shù)據(jù)則來自我們曾介紹過的FoundationMedicine（FMI），二者結(jié)合構(gòu)建的臨床-基因組數(shù)據(jù)庫（CGDB）一共包括了來自275個(gè)機(jī)構(gòu)、38個(gè)癌種、近30000名患者的數(shù)據(jù)。

經(jīng)過條件篩選，共納入了4064名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，其中位年齡66歲，女性占51.9%，78.3%患者有吸煙史，77.6%為鱗癌，21.4%患者具有EGFR、ALK、ROS1等NSCLC常見致癌突變，分布比例也接近癌癥基因圖譜的數(shù)據(jù)。

值得一提的是，這些患者中非白種人達(dá)到了20.6%，包括3.6%的亞洲人，高于一般臨床研究的比例，這就是真實(shí)世界數(shù)據(jù)的意義所在了。

考慮到晚期患者的基因組景觀更典型，數(shù)據(jù)分析主要局限于晚期NSCLC患者（n=3522），中位總生存期為10.3個(gè)月，5年生存率3.8%，各亞組的臨床結(jié)果特征也與之前的臨床研究基本一致。

那么現(xiàn)在就來看看關(guān)鍵的PD-L1和TMB吧。

所有患者中，共有1235名做過PD-L1檢測，其中482人做過免疫治療，但是他們的臨床結(jié)果卻顯示，PD-L1水平與生存期、持續(xù)治療時(shí)間都是無關(guān)的。

估計(jì)大家也預(yù)想到了，不論P(yáng)D-L1陰性陽性，TMB水平是沒有差異的，都是6.95mutations/Mb，這和之前臨床研究的結(jié)果也是基本一致的[3]。

以20mutations/Mb為界，從接受免疫治療開始計(jì)算生存期，高TMB患者中位生存期達(dá)到16.8個(gè)月，而低TMB患者僅有8.5個(gè)月；同時(shí)，前者的治療持續(xù)時(shí)間達(dá)到了7.8個(gè)月，治療獲益率80.7%，后者則分別僅有3.3個(gè)月和56.7%。

另外，在那些沒有接受免疫治療的患者中，TMB的高低和患者的生存期似乎并沒有什么關(guān)系。有吸煙史的患者TMB水平更高，存在致癌突變的患者TMB則更低。

研究者還分析了其他一些NCCN指南有相應(yīng)治療推薦的致癌突變靶點(diǎn)，比如EGFR、ALK和ROS1，共有1260名患者具有這些突變，但是其中只有48.3%選擇了相應(yīng)的靶向治療。藥物選擇的影響因素很多，這里不討論了，就且看看對預(yù)后的影響吧。

很顯然，遵循NCCN指南推薦很有利于患者生存，采納相應(yīng)靶向治療方案的患者中位總生存期達(dá)到18.6個(gè)月，沒有用靶向治療的患者則僅有11.4個(gè)月。

以最常見的EGFR突變?yōu)槔扇“邢蛑委煹幕颊呱嫫谶_(dá)21個(gè)月，治療持續(xù)時(shí)間10.3個(gè)月，臨床獲益率86.1%；沒做靶向治療的患者三項(xiàng)數(shù)據(jù)分別為13.3個(gè)月、2.8個(gè)月和50.9%。

總的來說，真實(shí)世界數(shù)據(jù)基本重現(xiàn)了臨床研究中描述的患者基因組特征、致癌突變特征、靶向治療的反應(yīng)、以及TMB與免疫治療反應(yīng)之間的關(guān)系，一方面擴(kuò)大了臨床結(jié)果的使用，一方面也說明真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫大有可為。中美肺癌患者致癌突變差異還是比較大的，如果國內(nèi)開展類似的研究，應(yīng)該也能夠?yàn)橹袊姆伟┲委熖峁┬碌男畔ⅰ?/p>

在JAMA同期配發(fā)的評論[4]中，專家提到真實(shí)世界數(shù)據(jù)有三個(gè)重要的意義：

第一，擴(kuò)大對治療結(jié)果的認(rèn)識(shí)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)涵蓋了更加多樣化的患者，對于藥物長期毒性和并發(fā)癥也有更深的了解，這是單單憑借臨床研究無法實(shí)現(xiàn)的。

第二，正確衡量醫(yī)療創(chuàng)新的成效。從研究走向真正的臨床，新藥/新治療方案的應(yīng)用、質(zhì)量、有效性都需要真實(shí)世界數(shù)據(jù)來確認(rèn)。

第三，指導(dǎo)臨床研究的設(shè)計(jì)。在真正的應(yīng)用場景下，真正要解決的問題是什么，目標(biāo)的患者是什么群體，這是理論無法得出結(jié)果，只有真實(shí)世界數(shù)據(jù)才能夠體現(xiàn)的。

同時(shí)專家也提出了擔(dān)憂。包括FDA提出的“突破認(rèn)定”在內(nèi)，現(xiàn)在新藥研發(fā)的大趨勢就是降成本、加速度，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的使用很可能會(huì)把研究導(dǎo)向新的綜合控制方法，使藥物研發(fā)脫離經(jīng)典的隨機(jī)化分析。沒有可靠的對照組，藥物的治療效果可能沒法客觀衡量。

本文作者也在論文中討論了相關(guān)的局限。由于臨床上對患者資料的收集程度受機(jī)構(gòu)規(guī)定、主治醫(yī)師習(xí)慣等等因素影響，電子病歷并不能保證資料齊備且100%“真實(shí)”。但不得不說的是，這還是一個(gè)相對來說較為年輕的領(lǐng)域，這些問題都可以通過標(biāo)準(zhǔn)化的方案來解決。

話再說回免疫治療。關(guān)于TMB到底多大適合作為治療推薦，目前NCCN還沒有給出明確的數(shù)字。前段時(shí)間召開的AACR2019年年會(huì)上[5]，一項(xiàng)最新公布的數(shù)據(jù)或許可以給我們一個(gè)參考答案。

在一項(xiàng)PD-L1抗體治療晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC的2期臨床中，研究者利用FoundationOne?Liquid檢測了患者的血漿TMB（bTMB)，分析結(jié)果顯示，bTMB≥16mutations/Mb的患者或許是理想的受益群體。數(shù)據(jù)顯示，以20為界，高bTMB患者客觀緩解率（ORR）達(dá)36.8%，低bTMB患者則僅有5%；如果以16為界，二者數(shù)據(jù)則分別為28.6%和4.4%。

由于檢測bTMB有一定條件，對于那些血漿ctDNA較少無法檢測TMB的患者來說，其實(shí)也能夠從免疫治療獲益。

眼看著以基因檢測為基礎(chǔ)的各種精準(zhǔn)治療越來越好，感覺也是蠻欣慰的，希望咱們老去的那一天癌癥都能束手就擒吧。