KRAS應(yīng)該是最難搞定的癌基因了。

它是科學(xué)家從人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因，36年過去了，科學(xué)家始終沒有找到對付它的辦法，于是給它冠以“不能開發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”的惡名[1]。

以至于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南只能無奈地指出：攜帶KRAS基因突變的癌癥患者，就不建議使用分子靶向藥物了。

作為在癌癥患者體內(nèi)出現(xiàn)頻率最高的突變基因之一，無論如何科學(xué)家不能放過它。

近日，來自奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的EmilioCasanova團(tuán)隊(duì)[2]和英國格拉斯哥大學(xué)的DanielJ.Murphy團(tuán)隊(duì)[3]分別獨(dú)立證明，已經(jīng)獲得FDA和CFDA上市批準(zhǔn)，目前正在臨床上使用的一個(gè)第二代EGFR分子靶向藥物，可以有效抑制攜帶KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展。

更震撼的是，他們還揭示了背后的機(jī)制，有望顛覆我們對KRAS致癌過程的認(rèn)知。他們的研究成果獲得頂級醫(yī)學(xué)期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的封面推薦。

在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因，是個(gè)“老大難”

1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因[4-6]，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS[7-9]?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，KRAS突變之所以能致癌，是因?yàn)榈?2位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸這種變化，改變了KRAS蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并使其一直處于激活狀態(tài)[10-12]。

科學(xué)家在短短的1年時(shí)間內(nèi)，就搞明白了KRAS突變致癌的原因。那一年，人類對癌癥的認(rèn)知又邁出了關(guān)鍵性的一步。

可讓人意外的是，眼看著第四個(gè)狗年也即將過去了，攜帶KRAS突變的癌癥患者還是沒有特效藥可以用[13]。

相較而言，幾乎與KRAS同一時(shí)間被發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)癌基因EGFR[14]，醫(yī)生現(xiàn)在可以用三代抑制劑藥物輪番搞定它。

曾經(jīng)有一段時(shí)間，科學(xué)家認(rèn)為，作為KRAS的上游信號通路，EGFR和KRAS在致癌的過程中應(yīng)該是穿一條褲子的。而且EGFR還處在KRAS的上游，從理論上講，對于KRAS突變而言，如果我們搞定給它發(fā)號施令的EGFR的話，即使它突變了，應(yīng)該也是蹦跶不起來的。

所以在第一代EGFR抑制劑問世之后，很多科學(xué)家紛紛開展臨床研究，試圖突破KRAS突變的魔咒。

不幸的是，搞定了EGFR并不能讓KRAS老實(shí)下來，第一代靶向EGFR的靶向藥物erlotinib和gefitinib對KRAS突變無效[15-17]，幾十個(gè)臨床研究結(jié)果都是這樣[18]。

既然是這樣的話，科學(xué)家也沒啥好說的了，就認(rèn)了吧。

為了避免后來人重蹈覆轍，他們還定了個(gè)教條，“靶向EGFR的藥物，對KRAS突變的癌癥患者無效，它倆根本就沒有穿一條褲子，是獨(dú)立的”[19]。后來連NCCN指南也指出，對于攜帶KRAS基因突變的患者，各位醫(yī)生就不要給患者開EGFR抑制劑了。

定這個(gè)規(guī)矩，就是要告訴大家，別再折騰浪費(fèi)研究經(jīng)費(fèi)和醫(yī)療資源了，好好針對KRAS研發(fā)藥物吧。

但是，實(shí)在是找不到啊。

事出反常必有妖

到目前為止，EGFR抑制劑治療KRAS基因變異的肺癌無效，一直被醫(yī)療圈奉為圭臬。來自奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的EmilioCasanova對這個(gè)教條表示懷疑。他想看看，EGFR明明是在KRAS的上游，為什么搞定EGFR竟然對治療攜帶KRAS突變的肺癌患者一點(diǎn)兒都沒有效果。

直到2016年，出現(xiàn)了一線轉(zhuǎn)機(jī)。兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，KRAS的不可逆抑制劑與erlotinib或gefitinib聯(lián)用，竟然顯示了那么一點(diǎn)協(xié)同作用[20，21]。如此看來上游的EGFR信號受體對下游的KRAS的活性確實(shí)有影響。

注意到這個(gè)現(xiàn)象，維也納團(tuán)隊(duì)趕緊找到了腫瘤相關(guān)的數(shù)據(jù)庫，分析了攜帶KRAS基因突變的癌組織與健康組織在基因表達(dá)組層面的差異。攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織與正常組織相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表達(dá)顯著升高[22]，而且升高的程度與癌癥的分期呈正相關(guān)，分期級別越高，ERBB表達(dá)越多。

這就表明，在攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織中，ERBB家族的信號是被激活的。如此看來利用EGFR抑制劑治療攜帶KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌似乎沒錯(cuò)，但咋沒效呢？

實(shí)際上現(xiàn)在想這個(gè)問題還不是很困惑。最讓人困惑的在后面，研究人員發(fā)現(xiàn)敲除攜帶KRAS突變癌細(xì)胞的EGFR基因，癌細(xì)胞的生長變慢了，仔細(xì)分析原因，發(fā)現(xiàn)是突變后的KRAS蛋白活性降低了。這就說明啊，上游的EGFR信號，對突變的KRAS活性也是很重要的，它們應(yīng)該還是穿著一條褲子。

然后EmilioCasanova團(tuán)隊(duì)又試了第一代EGFR的靶向藥物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。結(jié)果不管是在培養(yǎng)皿里還是在PDX小鼠模型上，起作用的都是afatinib，而erlotinib和gefitinib沒有任何效果。

這個(gè)結(jié)果，真是讓研究人員哭笑不得。難道之前所有的人都是栽在了第一代EGFR抑制劑上。第二代能起效的原因是什么呢？

他們回過頭仔細(xì)分析KRAS突變、EGFR被敲除的癌細(xì)胞，他們才發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上在最開始的一段時(shí)間里，癌細(xì)胞的生長速度是嚴(yán)重放緩的，但是過段時(shí)間之后就緩過勁兒了。仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn)EGFR的近親ERBB2、ERBB3、ERBB4的表達(dá)飆升了。原來是它們?nèi)齻€(gè)在短時(shí)間內(nèi)替補(bǔ)了EGFR的功能。

巧的是，作為第二代EGFR抑制劑，afatinib的作用范圍更廣泛，不僅可以抑制EGFR的活性，還可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性，把ERBB全家一鍋端了。

英國格拉斯哥大學(xué)的DanielJ.Murphy團(tuán)隊(duì)，從另一個(gè)角度也證實(shí)了ERBB家族對KRAS驅(qū)動(dòng)肺癌腫瘤形成的重要性，也發(fā)現(xiàn)泛ERBB抑制劑對于治療攜帶KRAS突變的肺癌有價(jià)值[21]。他們表示，這個(gè)研究最意外的發(fā)現(xiàn)就是，ERBB家族居然對KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌腫瘤形成如此重要。

看來啊，之前科學(xué)家沒把EGFR的小兄弟們當(dāng)回事兒，所以差點(diǎn)栽在這幫小崽子們身上，并錯(cuò)過那些已經(jīng)獲得臨床批準(zhǔn)的藥物。

肺癌是所有癌癥里面的殺傷力最高的癌種之一，截止目前為止，對所有肺癌患者而言，一旦被確診，只有不到20%的人能再活5年[23]，即使是在發(fā)達(dá)的資本主義國家，肺癌的殺傷力也絲毫不減。

KRAS基因是肺腺癌的一個(gè)很重要的驅(qū)動(dòng)基因，在西方人群中的突變率為25%[24]，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)KRAS在中國肺腺癌人群中的突變率為8.3%[25]。對于這些患者而言，一旦檢測到攜帶KRAS突變就意味著預(yù)后差，且沒有藥。

Afatinib作為第二代廣泛ERBB抑制劑，已經(jīng)于2013年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。2017年afatinib成功登陸中國，是首個(gè)在中國獲批的第二代EGFR靶向藥物。

如果afatinib等廣泛的ERBB家族抑制劑，在后續(xù)的臨床研究中，仍舊表現(xiàn)出如此優(yōu)異的效果，無數(shù)的攜帶KRAS突變的患者將因此獲益。